ניהול עצמי של תרופות במודלים עכבר של האכלה והשמנת יתר
Summary
המטרה הכוללת של הליך זה היא לתאר שיטה לניהול עצמי של תרופות שניתן להשתמש בה במודלים עכבר של האכלה והשמנת יתר.
Abstract
מחקרים פרה-קליניים בעכברים מסתמכים לעתים קרובות על פרוטוקולים פולשניים, כגון זריקות או gavage אוראלי, כדי לספק תרופות. מסלולים מלחיצים אלה של הממשל יש השפעות משמעותיות על פרמטרים מטבוליים חשובים כולל צריכת מזון ומשקל הגוף. למרות אפשרות אטרקטיבית לעקוף את זה היא להגביר את התרופה במזון מכרסמים או להמיס אותו במים, גישות אלה יש גם מגבלות כפי שהם מושפעים יציבות התרופה בטמפרטורת החדר לתקופות ממושכות של זמן, המסיסות של התרופה במים, וכי מינון תלוי מאוד בתזמון של צריכת מזון או מים. הזמינות המתמדת של התרופה מגבילה גם את הרלוונטיות התרגומית על אופן מתן התרופות לחולים. כדי להתגבר על מגבלות אלה, תרופות ניתן לערבב עם מזון טעים מאוד, כגון חמאת בוטנים, המאפשר עכברים לנהל תרכובות עצמית. עכברים צורכים באופן אמין ורבייה את גלולה התרופה / חמאת בוטנים בתוך מסגרת זמן קצרה. גישה זו מקלה על גישת משלוח עם מתח מינימלי בהשוואה להזרקה או gavage. פרוטוקול זה מדגים את הגישה של הכנת סמים, התאקלמות בעלי חיים לאספקת פלצבו, ואספקת סמים. ההשלכות של גישה זו נדונות במחקרים הקשורים לתזמון של ניהול התרופות והשעון הביולוגי.
Introduction
מטרת שיטה זו היא לספק תרופות בעכברים באמצעות הליך לא פולשני, מלחיץ מינימלית. מחקרים פרה-קליניים בעכברים מסתמכים לעתים קרובות על מסלולים מלחיצים ופולשניים של מתן תרופות שיכולות להיות השפעות משמעותיות על פרמטרים מטבוליים. לדוגמה, gavage אוראלי יומי חוזר על עצמו יכול להפחית באופן משמעותי את צריכת הקלוריות ואת העלייה במשקל בעכברים1. בנוסף, gavage אוראלי יכול להיות מאתגר מבחינה טכנית ויש לו פוטנציאל לגרום לפציעות. כחלופה, עכברים יכולים לנהל תרכובות עצמית המעורבות במזון שלהם או מומסות במי השתייה שלהם 2. עם זאת, גישה זו יש מגבלה גדולה, כלומר, היא מסתמכת על התזמון הביולוגי הטבעי של צריכת מזון או מים. יתר על כן, יציבות סמים או מסיסות במים יכול להיות בעיות עיקריות כאשר מועבר באופן כרוני בדרך זו. כדי להתגבר על מגבלות אלה, תרופות ניתן לערבב עם מזונות טעימים מאוד, כגון בצק עוגיות 3, ג’לי 4,5 או חמאת בוטנים 6 כדי לעודד מתן עצמי בעכברים בזמן שצוין. גישה זו יש את היתרון של סיוע אספקת סמים עם מתח מינימלי לעומת זריקה או gavage יומי1. הליך זה יכול להיות מותאם כדי לספק מגוון רחב של תרופות לעכברים. פרוטוקול זה מדגים את התהליך של הכנת סמים, אימון, ואחריו משלוח סמים במזון טעים מאוד. כדוגמה, שיטה זו משמשת כדי לנהל את ריספרידון התרופה אנטי פסיכוטית ל C57BL / 6J עכברים נשיים. Risperidone ידוע יש השפעות hyperphagic חזק ועלייה במשקל בחולים 7 כי הוא מודל היטב מכרסמים 6,8. מערכת זו של הממשל מאפשרת מודל תרגום מאוד שניתן להשתמש בו כדי ללמוד מגוון רחב של תרופות ואת ההשפעות שלהם על מסלולים המסדירים את צריכת המזון ואת משקל הגוף 9.
Protocol
Representative Results
Discussion
בעת ביצוע פרוטוקול זה, חשוב להיות עקבי עם הדיוק של מדידות צריכת המזון ומשקל הגוף ואת העיתוי של ניהול התרופה לאורך המחקר. בעוד שיטה זו של ניהול עצמי דורשת שלב אימון משמעותי, חשוב במיוחד להתאקלם בעכברים לחידוש חמאת הבוטנים ולהבטיח לעכברים לצרוך את התרופה בזמן שניתן. לאחר שהוקם, הוא מציע גם גמ…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
עבודה זו נתמכה על ידי מענק המכונים הלאומיים לבריאות R01DK117872 שהוענק ל- OO ומלגת קרן לארי L Hillblom שהוענקה ל- RCZ.
Materials
| C57B6/J mice | Jackson Labs, Sacramento, CA, USA | 664 | |
| corticosterone pellet mold | Ted Pella Inc, Redding, CA, USA | 106A | |
| Mouse igloo | VWR, Visalia, CA, USA | 89067-850 | cage enrichment |
| peanut butter | Jif Peanut Butter, Orrville, OH, USA | Creamy peanut butter | |
| pestle and mortar | VWR, Visalia, CA, USA | 470148-960 | |
| risperidone | Patriot Pharmaceuticals, Horsham, PA, USA | 50458-593-50 | |
| rodent chow | LabDiet, St. Louis, MO, USA | 5001 | |
| weigh boat | VWR, Visalia, CA, USA | 10803-148 | |
| weighing scale | Mettler Toledo, Greifensee, Switzerland | MS104TS | |
| Wypall paper X60 | Kimberly-Clark, Corinth, MS, USA | 34865-05 | absorbent paper bedding |
References
- de Meijer, V. E., Le, H. D., Meisel, J. A., Puder, M. Repetitive orogastric gavage affects the phenotype of diet-induced obese mice. Physiology and Behavior. 100 (4), 387-393 (2010).
- Perez-Gomez, A., et al. A phenotypic Caenorhabditis elegans screen identifies a selective suppressor of antipsychotic-induced hyperphagia. Nature Communications. 9 (1), 5272 (2018).
- Corbett, A., McGowin, A., Sieber, S., Flannery, T., Sibbitt, B. A method for reliable voluntary oral administration of a fixed dosage (mg/kg) of chronic daily medication to rats. Laboratory Animal. 46 (4), 318-324 (2012).
- Teixeira-Santos, L., Albino-Teixeira, A., Pinho, D. An alternative method for oral drug administration by voluntary intake in male and female mice. Laboratory Animal. 55 (1), 76-80 (2021).
- Zhang, L. Method for voluntary oral administration of drugs in mice. STAR Protocols. 2 (1), 100330 (2021).
- Cope, M. B., et al. Risperidone alters food intake, core body temperature, and locomotor activity in mice. Physiology and Behaviour. 96 (3), 457-463 (2009).
- Barton, B. B., Segger, F., Fischer, K., Obermeier, M., Musil, R. Update on weight-gain caused by antipsychotics: a systematic review and meta-analysis. Expert Opinion in Drug Safety. 19 (3), 295-314 (2020).
- Cope, M. B., et al. Antipsychotic drug-induced weight gain: development of an animal model. International Journal of Obesity. 29 (6), 607-614 (2005).
- Domecq, J. P., et al. Clinical review: Drugs commonly associated with weight change: a systematic review and meta-analysis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 100 (2), 363-370 (2015).
- Wei, H., et al. Dopamine D2 receptor signaling modulates pancreatic beta cell circadian rhythms. Psychoneuroendocrinology. 113, 104551 (2020).
