Vi presenterer en pakke med standardiserte TMS-opptaksprotokoller (single- og paired-pulse transcranial magnetic stimulation), med alternativer for konvensjonelle amplitudemålinger og terskelsporing. Dette programmet kan kontrollere tre forskjellige typer magnetiske stimulatorer og er designet for å gjøre det mulig å utføre alle tester enkelt av en enkelt operatør.
De fleste transkraniell magnetisk stimuleringsparametere (TMS) med én puls (f.eks. motorterskel, stimulusresponsfunksjon, kortikale stille periode) brukes til å undersøke kortikospinal spenning. TMS-paradigmer med sammenkoblet puls (f.eks. kort- og langintervall intracortical hemming (SICI/LICI), kort intervall intracortical facilitation (SICF), og kort- og lang ventetid afferent hemming (SAI / LAI)) gir informasjon om intracortical hemmende og fasilitatoriske nettverk. Dette har lenge vært gjort ved den konvensjonelle TMS-metoden for å måle endringer i størrelsen på de motor-fremkalte potensialene (MEP-ene) som svar på stimuli av konstant intensitet. En alternativ terskelsporingstilnærming har nylig blitt introdusert der stimulansintensiteten for en målamplitude spores. Det diagnostiske verktøyet for terskelsporing av SICI ved amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er vist i tidligere studier. Imidlertid har terskelsporing av TMS bare blitt brukt i noen få sentre, delvis på grunn av mangel på lett tilgjengelig programvare, men også kanskje på grunn av usikkerhet om forholdet til konvensjonelle TMS-målinger med enkelt- og sammenkoblet puls.
En menydrevet pakke med halvautomatiske programmer er utviklet for å lette den bredere bruken av TMS-teknikker for terskelsporing og for å muliggjøre direkte sammenligninger med konvensjonelle amplitudemålinger. Disse er designet for å kontrollere tre typer magnetiske stimulatorer og tillate opptak av en enkelt operatør av de vanlige TMS-protokollene med enkelt- og parret puls.
Dette dokumentet viser hvordan du registrerer en rekke TMS-protokoller med én og parvis puls på friske motiver og analyserer opptakene. Disse TMS-protokollene er raske og enkle å utføre og kan gi nyttige biomarkører i forskjellige nevrologiske lidelser, spesielt nevrodegenerative sykdommer som ALS.
Transkraniell magnetisk stimulering (TMS) av motor cortex er en ikke-invasiv metode for å undersøke kortikale fysiologi og patofysiologien til mange nevrologiske tilstander, inkludert nevrodegenerative sykdommer1. Den primære motor cortex stimuleres ved hjelp av suprathreshold TMS pulser for å produsere en motorisk respons i målmuskelen. Dette svaret kalles det motor-fremkalte potensialet (MEP). TMS fungerer som et nyttig verktøy som forhører kortikale og potensielt subkortiske motornettverk2. TMS med én puls kan vurdere kortikale reaktivitet, hvilemotorterskel (RMT), MEP-amplitude og kortikale stille periode (CSP)2. Kortikale hemming kan undersøkes ved hjelp av parret puls TMS ved interstimulusintervaller (ISIer) på 2-3 ms (SICI) eller ~100 ms (LICI)3,4,5.
SICI formidles av gamma-aminosmørsyre (GABA)A og LICI av GABAB-reseptorer som indikert av deres farmakologi4,5. Kretsløpet som ligger til grunn for SICF formidles delvis av glutamatergic N-metyl-D-aspartinsyre (NMDA) reseptorer6,7. MEP-amplitude reduseres hvis TMS innledes med elektrisk stimulering av en perifer sensorisk nerve. Denne effekten kalles afferent hemming og er kjent som SAI når ISI er ~ 20-25 ms og LAI ved lengre ISIer på 200-1000 ms mellom den elektriske stimuleringen av perifer nerve og den enkle pulsen til TMS8,9,10. SAI moduleres av kolinerge aktiviteter11; Lai er imidlertid betydelig undervurdert, og nevrale kretser som ligger til grunn for dette fenomenet er uklare 10.
MEP-amplituder er variable, og endepunktestimater i konvensjonelle TMS-metoder (cTMS) bruker vanligvis aritmetiske gjennomsnitt på 10 til 20 svar fremkalt med en fast stimulusintensitet. En alternativ tilnærming er terskelsporing av TMS, først beskrevet for over 20 år siden12,13. I dette tilfellet er intensiteten av påfølgende stimuli variert for å oppnå en fast målamplituderespons. Både konvensjonelle og terskelsporingsteknikker kan brukes med forskjellige ISIer. I den første versjonen av denne tilnærmingen som ble brukt på SICI, nemlig “seriell” terskelsporing (T-SICIer), ble en lignende sporingsmetode brukt til den som brukes i nerveeksitabilitetstesting: “terskelen” ble først estimert til ett interstimulusintervall (ISI) og deretter sporet serielt ved påfølgende ISIer. Denne metoden har blitt mye brukt av en gruppe og tatt til orde for å være en potensiell biomarkør for ALS på grunn av det høye diagnostiske verktøyet14,15,16,17. Funnene deres er imidlertid ennå ikke bekreftet av noen annen forskningsgruppe14,15,16,17.
Den serielle tilnærmingen er effektiv når referanseterskler er stabile, som i perifere nerver. Men når tersklene svinger mye, som det er tilfelle for kortikospinal spenning, har seriell sporing vist seg å ha ulempen med å alvorlig forvrenge ISI-avhengigheten til SICI18. Derfor kan et alternativt ‘parallelt’ terskelsporingsparadigme være mer hensiktsmessig for SICI (T-SICIp)18,19 og andre parkoblede pulsprotokoller, der terskler estimeres uavhengig, parallelt, for forskjellige ISIer.
Til tross for løftet har eksisterende TMS-metoder ennå ikke blitt akseptert i klinikker som pålitelige diagnostiske tester eller biomarkører i kliniske studier. Dette kan skyldes flere begrensninger i de eksisterende TMS-metodene, for eksempel tidsforbruk, behov for manuell drift og dårlig reproduserbarhet. For å bidra til å overvinne disse begrensningene beskriver dette dokumentet en pakke med nylig utviklede automatiserte, raske, enkelt- og sammenkoblede TMS-protokoller, designet for enhåndsdrift og for å muliggjøre sammenligning mellom konvensjonelle og serielle og parallelle terskelsporingsmetoder.
Utstyret som brukes her inkluderer en TMS-maskin, en isolert lineær bipolar konstantstrømstimulator, en støyin eliminator for å fjerne 50-60 Hz elektrisk interferens, en elektromyografiforsterker og et datainnsamlingssystem. Programvaren er allsidig nok til å operere med andre forsterkere, stimulatorer og opptaksforhold.
TMS-måling, som programmert i opptaksprogramvaren, er en svært automatisert prosedyre. Det kreves imidlertid spesiell oppmerksomhet for å oppnå pålitelige resultater. I opptaksfasen er det viktig å sikre en konsekvent MEP-respons over hotspotet og deretter holde spolen i samme posisjon i forhold til motivets skalle gjennom hele innspillingen. Siden årvåkenhet har en fremtredende innflytelse på kortikale spenninger20, er det nødvendig med spesiell forsiktighet for å holde motivet avslappet, men våkent.
For å holde motivet våken, bør korte spørsmål stilles regelmessig. I tillegg bør sensoren følge med på muskelsammentrekninger for å finne ut om målmuskelen stimuleres. Videre bør sensoren overvåke skjermen for å observere om MEP-amplituden eller terskelendringene indikerer noen spoleforskyvning, i tillegg til å sjekke omrisset på svømmehetten. Hvis spolen er forskjøvet, bør brukeren prøve å erstatte den på plass ved hjelp av tegningen. Hvis dette mislykkes, bør innspillingen startes på nytt. Påvirkningen av spoleforskyvning minimeres i disse protokollene av pseudorandomrekkefølgen til ISIene og ved å gi en test-alene stimulans etter hvert sett med tre parrede stimuli. En annen måte å gjøre det mulig å spore posisjonen til en TMS-spole i sanntid er av et nevronavigeringssystem. Slike systemer er kommersielt tilgjengelige og effektive; De høye kostnadene begrenser imidlertid bruken av dem. Vær oppmerksom på at det ikke er gitt data her om pasienter med ALS eller andre nevrodegenerative lidelser. Ytterligere utfordringer kan oppstå hos disse pasientene som lave amplituder på grunn av perifert motorisk nevrontap, spontan aktivitet og ubønnnsomhet.
Alle protokoller i denne studien (enkelt- og parret puls) ble utført med en figur av åtte spole (Magstim, D70 Remote spole) koblet til en Bistim2-modul. Dette ble gjort for å opprettholde en sammenlignbar styrke av magnetfelt mellom protokollene da stimulansen dempes når den passerer gjennom Bistim-modulen. Systemet ble satt til Independent Bistim Triggering-modus som tillater individuell ekstern utløsning av de to Magstim 2002-enhetene. For protokoller med én puls ble intensiteten til en av enhetene satt til 0 % MSO. Opptakene gjøres ved hjelp av en innspillingsprotokoll, som er en del av et program. For de andre typer magnetiske stimulatorer er det bare nødvendig med en enhet.
En begrensning av TMS-metoden er variasjonen. Tidligere studier viste at variasjonen mellom individene er høyere enn variasjonen mellom intradager eller mellom dager på samme emne19,21. Det bør tas hensyn til standardisering av metoden og for å eliminere mulige tekniske feil som kan påvirke påliteligheten. TMS kan ikke brukes under visse tilstander som pasienter med pacemaker eller epilepsi. Internasjonale sikkerhetsregler bør følges22. I tillegg kan det forventes lite ubehag, spesielt hvis en sirkulær spole23 brukes. Ubehaget er imidlertid ofte minimalt og trenger ikke forårsake seponering av undersøkelsen.
Metodene beskrevet i dette manuskriptet er automatisert både for opptak og analyser sammenlignet med eksisterende metoder. Dette gjør at opptakene kan utføres av en enkelt operatør, og operatøren trenger ikke å forstyrre noe annet enn å holde spolen på samme sted. Hver protokoll er designet for å ta ~ 10 min, noe som gjør det mulig å kjøre flere protokoller på en time, tiden som sannsynligvis vil ta for en protokoll med de eksisterende manuelle metodene. De magnetiske stimuliene leveres hver fjerde s i denne studien; Andre magnetiske enheter tillater imidlertid raskere stimulering, slik at opptaksvarigheten for hver protokoll reduseres til mindre enn 5 minutter. Programvaren som er beskrevet her tillater også valg av forskjellige ISIer, antall stimuli for hver ISI og kondisjoneringsstimulansnivå. Et stort fremskritt med metoden som er beskrevet her, er en gating-funksjon, som automatisk fjerner spor når motivet ikke er avslappet.
Til slutt kan metodene beskrevet her gi uvurderlig informasjon for å forstå de underliggende mekanismene for flere hjernesykdommer, spesielt nevrodegenerative lidelser, som ALS, og kan ha diagnostisk verdi. Videre studier er nødvendige for ulike pasientpopulasjoner og større grupper for å bestemme diagnostisk verdi av konvensjonelle og terskelsporing av TMS-tiltak, og om disse tiltakene faktisk kan brukes som biomarkører for nevrodegenerative lidelser. Studier som registrerer TMS i forskjellige muskler og både øvre og nedre ekstremiteter er også berettiget.
The authors have nothing to disclose.
Denne studien ble økonomisk støttet hovedsakelig av de to stipendene fra Lundbeck Foundation (Tilskuddsnummer R290-2018-751) og Independent Research Fund Denmark (Tilskuddsnummer: 9039-00272B).
50 Hz Noise Eliminator | Digitimer Ltd | Humbug | |
Analogue-to-Digital Converter | National Instruments | NI-6221 | |
Recording program | Digitimer Ltd (copyright University College London) | QtracS.EXE | |
TMS recording protocol | Digitimer Ltd (copyright QTMS Science) | QTMSG-12 recording protocol | |
Disposable surface recording electrodes | AMBU | Ambu® BlueSensor NF | |
Figure-of-8 coil | Magstim Co. Ltd, Whiteland, Wales, UK | Magstim® D70 Remote Coil | |
Isolated EMG amplifier | Digitimer Ltd | D440 | |
Isolated linear bipolar constant-current stimulator | Digitimer Ltd | DS5 | |
TMS device | Magstim Co. Ltd, Whiteland, Wales, UK | Magstim® 2002 stimulators (2 MagStim units are required ) | |
Analysis and plotting program | Digitimer Ltd (copyright University College London) | QtracP.EXE |