Vi præsenterer en suite af standardiserede enkelt- og parret-puls transkranial magnetisk stimulation (TMS) optagelse protokoller, med muligheder for konventionelle amplitud målinger og tærskel-tracking. Dette program kan styre tre forskellige typer magnetiske stimulatorer og er designet til at gøre det muligt for alle tests, der skal udføres bekvemt af en enkelt operatør.
De fleste transkranial magnetisk stimulation (TMS) (f.eks. motorisk tærskel, stimulusresponsfunktion, kortikale lydløs periode) bruges til at undersøge korticospinal excitabilitet. TMS-paradigmer med kort puls (f.eks. intrakortiv hæmning med kort og langt interval (SICI/LICI), intrakortikale faciliterings-kortinterval (SICF) og kort- og lang latenstidsafferent hæmning (SAI/LAI)) giver oplysninger om intrakortikale hæmmende og facilitatoriske netværk. Dette har længe været gjort ved den konventionelle TMS-metode til måling af ændringer i størrelsen af de motor-fremkaldte potentialer (MEP’er) som reaktion på stimuli af konstant intensitet. Der er for nylig indført en alternativ tærskelsporingsmetode, hvor stimulusintensiteten for en mål amplitud spores. Den diagnostiske nytte af tærskelsporing af SICI i amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er blevet påvist i tidligere undersøgelser. Men, tærskel-tracking TMS har kun været brugt i et par centre, dels på grund af manglen på let tilgængelige software, men også måske på grund af usikkerhed om sit forhold til konventionelle single- og parret-puls TMS målinger.
En menu-drevet suite af semi-automatiske programmer er blevet udviklet for at lette den bredere brug af tærskel-tracking TMS teknikker og for at muliggøre direkte sammenligninger med konventionelle amplitud målinger. Disse er designet til at styre tre typer magnetiske stimulatorer og tillade optagelse af en enkelt operatør af de fælles enkelt- og parret-puls TMS protokoller.
Dette papir viser, hvordan man optager en række enkelt- og parret-puls TMS protokoller om raske emner og analysere optagelserne. Disse TMS protokoller er hurtige og nemme at udføre og kan give nyttige biomarkører i forskellige neurologiske lidelser, især neurodegenerative sygdomme som ALS.
Transkranial magnetisk stimulation (TMS) af motorbarken er en ikke-invasiv metode til undersøgelse af kortikal fysiologi og patofysiologi af mange neurologiske tilstande, herunder neurodegenerative sygdomme1. Den primære motor cortex stimuleres ved hjælp af suprathreshold TMS pulser til at producere en motorisk respons i målet muskel. Dette svar kaldes det motordrevne potentiale (MEP). TMS fungerer som et nyttigt værktøj, der afhører kortikale og potentielt subkortikale motornetværk2. Single-pulse TMS kan vurdere kortikal reaktivitet, hvile motor tærskel (RMT), MEP amplitud, og kortikale tavs periode (CSP)2. Kortikal hæmning kan undersøges ved hjælp af parret puls TMS med interstimulus intervaller (ISIs) på 2-3 ms (SICI) eller ~ 100 ms (LICI)3,4,5.
SICI er medieret af gamma-aminobutyrsyre (GABA)A og LICI af GABAB receptorer som angivet ved deres farmakologi4,5. Kredsløbet, der ligger til grund for SICF, medieres delvist af glutamatergiske N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptorer6,7. MEP amplitud reduceres, hvis TMS indledes med elektrisk stimulering af en perifer sensorisk nerve. Denne effekt kaldes afferent hæmning og er kendt som OR, når ISI er ~ 20-25 ms og LAI ved længere ISIs på 200-1000 ms mellem den elektriske stimulering af den perifere nerve og den enkelte puls af TMS8,9,10. OR er moduleret af kolinergisk aktivitet11; dog, LAI er betydeligt understudied, og de neurale kredsløb, der ligger til grund for dette fænomen er uklare 10.
MEP amplituder er variable, og endpoint skøn i konventionelle TMS (cTMS) metoder bruger normalt aritmetiske gennemsnit på 10 til 20 svar fremkaldt med en fast stimulus intensitet. En alternativ tilgang er TMS, der først blev beskrevet for over 20 år siden12,13. I dette tilfælde er intensiteten af successive stimuli varieret for at opnå et fast mål amplitudrespons. Både konventionelle og tærskelsporingsteknikker kan bruges sammen med forskellige ISI’er. I den første version af denne metode, der blev anvendt på SICI, nemlig »seriel« tærskelsporing (T-SICI), blev der anvendt en lignende sporingsmetode som den, der anvendes til test af nerveudseendelighed: »tærsklen« blev først anslået til et interstimulusinterval (ISI) og spores derefter serielt ved successive ISI’er. Denne metode er blevet meget brugt af en gruppe og slået til lyd for som en potentiel biomarkør for ALS på grund af sin høje diagnostiske nytte14,15,16,17. Men, deres resultater er endnu ikke bekræftet af nogen anden forskningsgruppe14,15,16,17.
Den serielle tilgang er effektiv, når referencetærskler er stabile, som i perifere nerver. Men når tærskler svinger meget, som det er tilfældet for corticospinal excitabilitet, seriel tracking har vist sig at have den ulempe, at alvorligt fordreje ISI-afhængighed af SICI18. Derfor kan et alternativt “parallel” tærskelsporingsparadigme være mere hensigtsmæssigt for SICI (T-SICIp)18,19 og andre parrede pulsprotokoller, hvor tærskler estimeres uafhængigt parallelt for forskellige ISI’er.
På trods af deres løfte er eksisterende TMS-metoder endnu ikke blevet accepteret i klinikker som pålidelige diagnostiske tests eller biomarkører i kliniske forsøg. Dette kan skyldes flere begrænsninger af de eksisterende TMS-metoder, såsom tidsforbrug, behov for manuel drift og dårlig reproducerbarhed. For at hjælpe med at overvinde disse begrænsninger beskriver dette papir en række nyligt udviklede automatiserede, hurtige, en- og parrede puls TMS-protokoller, designet til egenhændigt drift og for at muliggøre sammenligning mellem konventionelle og serielle og parallelle tærskelsporingsmetoder.
Det udstyr, der anvendes her omfatter en TMS maskine, en isoleret lineær bipolar konstant strøm stimulator, en støj eliminator at fjerne 50-60 Hz elektrisk interferens, en elektromyografi forstærker, og en dataindsamling system. Softwaren er alsidig nok til at fungere med andre forstærkere, stimulatorer, og optagelse betingelser.
TMS-måling, som programmeret i optagelsessoftwaren, er en meget automatiseret procedure. Der kræves dog særlig opmærksomhed for at opnå pålidelige resultater. I optagelsesfasen er det vigtigt at sikre en konsekvent MEP-reaktion over hotspottet og derefter holde spolen i samme position i forhold til motivets kranium under hele optagelsen. Da årvågenhed har en fremtrædende indflydelse på kortikal ophidselse20, er der behov for særlig omhu for at holde emnet afslappet, men opmærksomt.
For at holde emnet opmærksomt bør der regelmæssigt stilles korte spørgsmål. Derudover bør eksaminator holde øje med muskelsammentrækninger for at fastslå, om målmusklen stimuleres. Eksaminator bør desuden overvåge skærmen for at observere, om MEP-amplituden eller tærskelændringerne angiver en spoleforskydning, ud over at kontrollere omridset på svømmehætten. Hvis spolen er blevet fortrængt, skal brugeren forsøge at udskifte den på plads ved hjælp af tegningen. Hvis dette mislykkes, skal optagelsen genstartes. Indflydelsen af spoleforskydning minimeres i disse protokoller af isis pseudorandom rækkefølge og ved at give en test-alone stimulus efter hvert sæt af tre parrede stimuli. En anden måde at gøre det muligt at spore placeringen af en TMS spole, der skal spores i realtid, er ved et neuronavigationssystem. Sådanne systemer er kommercielt tilgængelige og effektive. de høje omkostninger begrænser dog deres anvendelse. Bemærk, at der ikke er data her om patienter med ALS eller andre neurodegenerative lidelser. Yderligere udfordringer kan opstå hos disse patienter såsom lave amplituder på grund af perifere motoriske neuron tab, spontan aktivitet, og utilgængelighed.
Alle protokoller i denne undersøgelse (single- og parret-puls) blev udført med en figur-of-otte spole (Magstim, D70 Remote coil) forbundet til en Bistim2 Modul. Dette blev gjort for at opretholde en sammenlignelig styrke af magnetfelt mellem protokollerne som stimulus er svækket, når de passerer gennem Bistim modulet. Systemet blev indstillet til Independent Bistim Triggering mode tillader individuel ekstern udløsning af de to Magstim 2002 enheder. For enkelt-puls protokoller, intensiteten af en af enhederne blev sat til 0% MSO. Optagelserne foretages ved hjælp af en optagelsesprotokol, som er en del af et softwareprogram. For de andre typer magnetiske stimulatorer kræves der kun en enhed.
En begrænsning af TMS-metoden er variabiliteten. Tidligere undersøgelser viste, at den inter-individuelle variation er højere end intra-dag eller inter-day variabilitet på samme emne19,21. Der skal lægges vægt på standardiseringen af metoden og på at eliminere mulige tekniske fejl, der kan påvirke pålideligheden. TMS kan ikke anvendes under visse forhold, såsom patienter med pacemaker eller epilepsi. Internationale sikkerhedsregler bør følges22. Derudover kan der forventes let ubehag, især hvis der anvendes en cirkulær spole23. Ubehaget er dog ofte minimalt og behøver ikke forårsage afbrydelse af undersøgelsen.
De metoder, der er beskrevet i dette manuskript, er automatiserede både til optagelser og analyser i forhold til de eksisterende metoder. Dette gør det muligt for optagelserne at blive udført af en enkelt operatør, og operatøren behøver ikke at forstyrre andet end at holde spolen på samme sted. Hver protokol er designet til at tage ~ 10 min, hvilket gør det muligt at køre flere protokoller i en time, den tid, der sandsynligvis vil tage for en protokol med de eksisterende manuelle metoder. De magnetiske stimuli leveres hver 4 s i denne undersøgelse; Andre magnetiske anordninger muliggør dog hurtigere stimulering, hvilket gør det muligt at reducere registreringsvarigheden for hver protokol til mindre end 5 min. Den software, der er beskrevet her, giver også mulighed for udvælgelse af forskellige ISI’er, antal stimuli for hver ISI og konditionering af stimulusniveau. Et større fremskridt af den metode, der er beskrevet her, er en gating-funktion, som automatisk fjerner spor, når motivet ikke er afslappet.
Afslutningsvis kan de metoder, der er beskrevet her, give uvurderlig information til at forstå de underliggende mekanismer i flere hjernesygdomme, især neurodegenerative lidelser, såsom ALS, og kan have diagnostisk værdi. Yderligere undersøgelser er nødvendige for forskellige patientpopulationer og større grupper for at bestemme den diagnostiske værdi af konventionelle og tærskelsporing TMS-foranstaltninger, og om disse foranstaltninger faktisk kan anvendes som biomarkører for neurodegenerative lidelser. Undersøgelser, der registrerer TMS i forskellige muskler og både øvre og nedre ekstremiteter, er også berettiget.
The authors have nothing to disclose.
Denne undersøgelse blev primært støttet af de to bevillinger fra Lundbeckfonden (bevillingsnummer R290-2018-751) og Den Uafhængige Forskningsfond Danmark (Bevillingsnummer: 9039-00272B).
50 Hz Noise Eliminator | Digitimer Ltd | Humbug | |
Analogue-to-Digital Converter | National Instruments | NI-6221 | |
Recording program | Digitimer Ltd (copyright University College London) | QtracS.EXE | |
TMS recording protocol | Digitimer Ltd (copyright QTMS Science) | QTMSG-12 recording protocol | |
Disposable surface recording electrodes | AMBU | Ambu® BlueSensor NF | |
Figure-of-8 coil | Magstim Co. Ltd, Whiteland, Wales, UK | Magstim® D70 Remote Coil | |
Isolated EMG amplifier | Digitimer Ltd | D440 | |
Isolated linear bipolar constant-current stimulator | Digitimer Ltd | DS5 | |
TMS device | Magstim Co. Ltd, Whiteland, Wales, UK | Magstim® 2002 stimulators (2 MagStim units are required ) | |
Analysis and plotting program | Digitimer Ltd (copyright University College London) | QtracP.EXE |