Vi presenterar en svit av standardiserade en- och paradpuls transkraniell magnetisk stimulering (TMS) inspelningsprotokoll, med alternativ för konventionella amplitudmätningar och tröskelspårning. Detta program kan styra tre olika typer av magnetiska stimulatorer och är utformat för att göra det möjligt att utföra alla tester bekvämt av en enda operatör.
De flesta en puls transkraniell magnetisk stimulering (TMS) parametrar (t.ex. motortröskel, stimulans-respons funktion, kortikala tysta period) används för att undersöka kortikospinal excitabilitet. Parad puls TMS paradigm (t.ex. kort- och lång-intervall intrakortikal hämning (SICI/LICI), kort intervall intrakortikal facilitation (SICF) och kort- och lång latens afferent hämning (SAI/LAI)) ger information om intrakortikala hämmande och underlättande nätverk. Detta har länge gjorts genom den konventionella TMS-metoden för att mäta förändringar i storleken på de motoriska potentialerna (MEE-parlamentarikerna) som svar på stimuli av konstant intensitet. En alternativ metod för tröskelspårning har nyligen införts varigenom stimulansintensiteten för en målamplitud spåras. Diagnostisk nytta av tröskelspårning SICI i amyotrofisk lateral skleros (ALS) har visats i tidigare studier. Tröskelspårning TMS har dock bara använts i några få centra, delvis på grund av bristen på lättillgänglig programvara men också kanske på grund av osäkerhet om dess förhållande till konventionella en- och parpuls TMS-mätningar.
En menydriven svit med halvautomatiska program har utvecklats för att underlätta en bredare användning av TS-tekniker för tröskelspårning och för att möjliggöra direkta jämförelser med konventionella amplitudmätningar. Dessa har utformats för att styra tre typer av magnetiska stimulatorer och möjliggöra registrering av en enda operatör av de gemensamma en- och parpuls TMS-protokollen.
Detta dokument visar hur man spelar in ett antal en- och parkopplade TMS-protokoll på friska ämnen och analyserar inspelningarna. Dessa TMS-protokoll är snabba och enkla att utföra och kan ge användbara biomarkörer vid olika neurologiska sjukdomar, särskilt neurodegenerativa sjukdomar som ALS.
Transkraniell magnetisk stimulering (TMS) av motorbarken är en icke-invasiv metod för att undersöka när fysiologi och patofysiologi av många neurologiska tillstånd, inklusive neurodegenerativa sjukdomar1. Den primära motoriska cortex stimuleras med suprathreshold TMS pulser för att producera ett motoriskt svar i målmuskeln. Detta svar kallas den motoriska potentialen (parlamentsledamot). TMS fungerar som ett användbart verktyg som förhör när och potentiellt subkortikala motornätverk2. Enpuls TMS kan bedöma när reaktivitet, vilomotortröskel (RMT), MEP amplitud och kortikala tysta period (CSP)2. Kortikal hämning kan undersökas med parad puls TMS med interstimulus intervall (ISI) på 2-3 ms (SICI) eller ~100 ms (LICI)3,4,5.
SICI medieras av gamma-aminosmörsyra (GABA)A och LICI av GABAB-receptorer som indikeras av deras farmakologi4,5. Kretsarna bakom SICF medieras delvis av glutamatergiska N-metyl-D-asparaludsyrareceptorer (NMDA) 6,7. Mep amplitud reduceras om TMS föregås av elektrisk stimulering av en perifer sensorisk nerv. Denna effekt kallas afferent hämning och kallas SAI när ISI är ~ 20-25 ms och LAI vid längre ISI på 200-1000 ms mellan den elektriska stimuleringen av perifer nerv och den enda pulsen av TMS8,9,10. Högre revisionsorgan moduleras av kolingisk aktivitet11; emellertid, LAI är betydligt understudied, och neurala kretsar som ligger till grund för detta fenomen är oklara 10.
Mep amplituder är varierande, och endpoint uppskattningar i konventionella TMS (cTMS) metoder använder vanligtvis aritmetiska medelvärden på 10 till 20 svar framkallas med en fast stimulans intensitet. Ett alternativt tillvägagångssätt är tröskelspårning TMS, som först beskrevs för över 20 år sedan12,13. I det här fallet varierar intensiteten av på varandra följande stimuli för att uppnå ett fast mål amplitudsvar. Både konventionella tekniker och tröskelvärdesspårningstekniker kan användas med olika ISI: er. I den första versionen av detta tillvägagångssätt som tillämpades på SICI, nämligen “seriell” tröskelspårning (T-SICIs), användes en liknande spårningsmetod för den som användes vid nervexcitabilitetstestning: “tröskelvärdet” uppskattades först med ett interstimulusintervall (ISI) och spårades sedan seriellt vid på varandra följande ISI. Denna metod har använts i stor utsträckning av en grupp och förespråkats som en potentiell biomarkör för ALS på grund av dess höga diagnostiska nytta14,15,16,17. Deras resultat har dock ännu inte bekräftats av någon annan forskargrupp14,15,16,17.
Det seriella tillvägagångssättet är effektivt när referenströsklarna är stabila, som i perifera nerver. Men när tröskelvärdena fluktuerar kraftigt, vilket är fallet för kortikospinal excitabilitet, har seriell spårning visat sig ha nackdelen att allvarligt snedvrida ISI-beroendet av SICI18. Därför kan ett alternativt “parallellt” tröskelvärde-spårningsparadigm vara lämpligare för SICI (T-SICIp)18,19 och andra parade pulsprotokoll, där tröskelvärden uppskattas oberoende, parallellt, för olika ISI.
Trots sitt löfte har befintliga TMS-metoder ännu inte accepterats på kliniker som tillförlitliga diagnostiska tester eller biomarkörer i kliniska prövningar. Detta kan bero på flera begränsningar av de befintliga TMS-metoderna, till exempel tidsförbrukning, efterfrågan på manuell drift och dålig reproducerbarhet. För att övervinna dessa begränsningar beskriver detta dokument en serie nyligen utvecklade automatiserade, snabba, enkel- och parade PULS TMS-protokoll, utformade för enhandsdrift och för att möjliggöra jämförelse mellan konventionella och seriella och parallella tröskelvärden.
Utrustningen som används här inkluderar en TMS-maskin, en isolerad linjär bipolär konstantströmsstimulator, en ljudeliminerare för att ta bort 50-60 Hz elektrisk interferens, en elektromyografiförstärkare och ett datainsamlingssystem. Programvaran är tillräckligt mångsidig för att fungera med andra förstärkare, stimulatorer och inspelningsförhållanden.
TMS-mätning, som programmeras i inspelningsprogramvaran, är ett mycket automatiserat förfarande. Särskild uppmärksamhet krävs dock för att uppnå tillförlitliga resultat. I inspelningsskedet är det viktigt att säkerställa ett konsekvent svar från parlamentsledamoten över mottagningscentrumet och sedan hålla spolen i samma position i förhållande till motivets skalle under hela inspelningen. Eftersom vaksamhet har en framträdande inverkan på när excitabilitet20, behövs särskild omsorg för att hålla ämnet avslappnat men alert.
För att hålla ämnet uppmärksamt bör korta frågor ställas regelbundet. Dessutom bör examinatorn hålla ett öga på muskelsammandragningar för att fastställa om målmuskeln stimuleras. Dessutom bör granskaren övervaka skärmen för att observera om parlamentsledamotens amplitud eller tröskeländringarna indikerar någon spoleförskjutning, förutom att kontrollera konturen på badlocket. Om spolen har förskjutits bör användaren försöka byta ut den på plats med hjälp av ritningen. Om detta misslyckas bör inspelningen startas om. Påverkan av spole förskjutning minimeras i dessa protokoll av pseudorandom ordningen av ISIs och genom att ge en test-ensam stimulans efter varje uppsättning av tre parade stimuli. Ett annat sätt att göra det möjligt att spåra positionen för en TMS-spole i realtid är genom ett neuronavigationssystem. Sådana system är kommersiellt tillgängliga och effektiva. De höga kostnaderna begränsar dock användningen av dem. Observera att inga data tillhandahålls här om patienter med ALS eller andra neurodegenerativa sjukdomar. Ytterligare utmaningar kan uppstå hos dessa patienter såsom låga amplituder på grund av att perifera motor neuron förlust, spontan aktivitet och oupphörlighet.
Alla protokoll i denna studie (enkel- och paradpuls) utfördes med en siffra på åtta spole (Magstim, D70 Fjärrspole) ansluten till en Bistim2-modul . Detta gjordes för att upprätthålla en jämförbar styrka av magnetfält mellan protokollen eftersom stimulansen dämpas när man passerar genom Bistim-modulen. Systemet var inställt på det oberoende bistimutlösningsläget som möjliggör individuell extern utlösning av de två Magstim 2002-enheterna . För enpulsprotokoll ställdes intensiteten hos en av enheterna in på 0 % MSO. Inspelningarna görs med hjälp av ett inspelningsprotokoll, som är en del av ett program. För de andra typerna av magnetiska stimulatorer krävs endast en enhet.
En begränsning av TMS-metoden är variabiliteten. Tidigare studier visade att variabiliteten mellan individer är högre än variabiliteten inom dagen eller mellan dagen i samma ämne19,21. Uppmärksamhet bör ägnas åt standardiseringen av metoden och för att eliminera eventuella tekniska misstag som kan påverka tillförlitligheten. TMS kan inte användas under vissa tillstånd, t.ex. patienter med pacemaker eller epilepsi. Internationella säkerhetsregler bör följas22. Dessutom kan lätt obehag förväntas, särskilt om en cirkulär spole23 används. Obehaget är dock ofta minimalt och behöver inte orsaka utsättning av undersökningen.
De metoder som beskrivs i detta manuskript är automatiserade både för inspelningar och analyser jämfört med de befintliga metoderna. Detta gör att inspelningarna kan utföras av en enda operatör, och operatören behöver inte störa något annat än att hålla spolen på samma plats. Varje protokoll har utformats för att ta ~ 10 min, vilket gör det möjligt att köra flera protokoll på en timme, den tid som förmodligen tar för ett protokoll med befintliga manuella metoder. De magnetiska stimuli levereras var 4: e s i denna studie; Andra magnetiska enheter möjliggör dock snabbare stimulering, vilket gör att inspelningstiden för varje protokoll kan minskas till mindre än 5 min. Programvaran som beskrivs här tillåter också valet av olika ISI, antal stimuli för varje ISI och konditioneringsstimulansnivå. Ett stort framsteg med den metod som beskrivs här är en gatingfunktion, som automatiskt tar bort spår när motivet inte är avslappnat.
Sammanfattningsvis kan de metoder som beskrivs här ge ovärderlig information för att förstå de underliggande mekanismerna hos flera hjärnsjukdomar, särskilt neurodegenerativa sjukdomar, såsom ALS, och kan ha diagnostiskt värde. Ytterligare studier är nödvändiga för olika patientpopulationer och större grupper för att bestämma det diagnostiska värdet av konventionella och tröskelspårnings-TMS-åtgärder, och om dessa åtgärder verkligen kan användas som biomarkörer för neurodegenerativa sjukdomar. Studier som registrerar TMS i olika muskler och både övre och nedre extremiteter är också motiverade.
The authors have nothing to disclose.
Studien fick ekonomiskt stöd främst av de två bidragen från LundbeckStiftelsen (Anslagsnummer R290-2018-751) och Oberoende forskningsfonden Danmark (Anslagsnummer: 9039-00272B).
50 Hz Noise Eliminator | Digitimer Ltd | Humbug | |
Analogue-to-Digital Converter | National Instruments | NI-6221 | |
Recording program | Digitimer Ltd (copyright University College London) | QtracS.EXE | |
TMS recording protocol | Digitimer Ltd (copyright QTMS Science) | QTMSG-12 recording protocol | |
Disposable surface recording electrodes | AMBU | Ambu® BlueSensor NF | |
Figure-of-8 coil | Magstim Co. Ltd, Whiteland, Wales, UK | Magstim® D70 Remote Coil | |
Isolated EMG amplifier | Digitimer Ltd | D440 | |
Isolated linear bipolar constant-current stimulator | Digitimer Ltd | DS5 | |
TMS device | Magstim Co. Ltd, Whiteland, Wales, UK | Magstim® 2002 stimulators (2 MagStim units are required ) | |
Analysis and plotting program | Digitimer Ltd (copyright University College London) | QtracP.EXE |