Stimulation durale et test de von Frey périorbitaire chez la souris en tant que modèle préclinique de maux de tête
Summary
Le symptôme le plus notable de la migraine est une douleur intense à la tête, et on suppose que cela est médié par des neurones sensoriels innervant les méninges. Ici, nous présentons une méthode pour appliquer localement des substances à la dure-mère d’une manière peu invasive tout en utilisant l’hypersensibilité faciale comme sortie.
Abstract
On pense que les méninges crâniennes, composées de la dure-mère, de l’arachnoïde et de la pia mater, servent principalement des fonctions structurelles pour le système nerveux. Par exemple, ils protègent le cerveau du crâne et ancrent/organisent l’approvisionnement vasculaire et neuronal du cortex. Cependant, les méninges sont également impliquées dans des troubles du système nerveux tels que la migraine, où la douleur ressentie pendant une migraine est attribuée à une inflammation stérile locale et à l’activation ultérieure des afférences nociceptives locales. Parmi les couches dans les méninges, la dure-mère présente un intérêt particulier pour la physiopathologie des migraines. Il est très vascularisé, abrite des neurones nociceptifs locaux et abrite un large éventail de cellules résidentes telles que les cellules immunitaires. Des changements subtils dans le microenvironnement méningé local peuvent entraîner l’activation et la sensibilisation des nocicepteurs périvasculaires duraux, entraînant ainsi des douleurs migraineuses. Des études ont cherché à examiner comment les afférences durales sont activées / sensibilisées en utilisant soit l’électrophysiologie in vivo, des techniques d’imagerie ou des modèles comportementaux, mais ceux-ci nécessitent généralement des chirurgies très invasives. Ce protocole présente une méthode pour l’application relativement non invasive de composés sur la dure-mère chez la souris et une méthode appropriée pour mesurer la sensibilité tactile semblable à des maux de tête en utilisant des tests de von Frey périorbitaires après stimulation durale. Cette méthode maintient l’intégrité de la dure-mère et du crâne et réduit les effets de confusion des techniques invasives en injectant des substances à travers une canule modifiée de 0,65 mm à la jonction de sutures sagittales et lambdoïdes non fusionnées. Ce modèle préclinique permettra aux chercheurs d’étudier un large éventail de stimuli duraux et leur rôle dans la progression pathologique de la migraine, tels que l’activation des nocicepteurs, l’activation des cellules immunitaires, les changements vasculaires et les comportements douloureux, tout en maintenant des conditions sans blessure au crâne et aux méninges.
Introduction
La douleur migraineuse reste un problème de santé publique majeur dans le monde entier. L’Organisation mondiale de la santé la classe au sixième rang des maladies les plus répandues dans le monde, touchant un peu moins de 15 % de la population de la Terre1 et causant un fardeau socio-économique important à la société 2,3. Les options de traitement et leur efficacité ont été sous-optimales et ne procurent qu’un soulagement symptomatique et ne modifient pas de manière significative les événements physiopathologiques qui sous-tendent l’apparition demigraines 4,5. Le manque de succès du traitement est probablement dû au fait que la migraine est un trouble multifactoriel dont la pathologie est mal comprise, conduisant à un nombre limité de cibles thérapeutiques. La migraine est également difficile à capturer pleinement dans les modèles animaux, d’autant plus que le diagnostic de la migraine est fait sur la base de la communication verbale avec les patients qui décrivent leur expérience avec les caractéristiques de la migraine telles que l’aura, les maux de tête, la photophobie et l’allodynie. Néanmoins, il est important de noter que les progrès récents dans les traitements de la migraine surpassent actuellement les traitements pour de nombreuses affections neurologiques qui ont été bien validées par des modèles précliniques. Par exemple, les anticorps monoclonaux et les petites molécules qui ciblent le peptide lié au gène de la calcitonine, ou son récepteur, ont très bien réussi à améliorer la qualité de vie des personnes souffrant de migraine et peuvent potentiellement transformer la prise en charge clinique de la migraine. Bien qu’il y ait eu des progrès dans la compréhension de ce trouble, il reste encore beaucoup à élucider.
Sur la base de modèles animaux précliniques et d’études humaines, il est largement admis que les migraines sont initiées par l’activation aberrante de fibres nociceptives dans les méninges qui signalent à travers le trijumeau et les ganglions de la racine dorsale cervicale supérieure 6,7,8,9,10. Malgré cette théorie, de nombreuses études utilisent encore l’administration systémique de médicaments pour comprendre les mécanismes contributifs sous-jacents de la migraine. Bien que le dosage systémique des médicaments ait considérablement renforcé notre compréhension, ces résultats n’évaluent pas directement si les actions locales dans le tissu cible d’intérêt jouent un rôle dans la migraine. Inversement, plusieurs études ont adopté une approche pour stimuler la dure-mère; cependant, ces expériences nécessitent l’implantation de canules via une craniotomie invasive et des temps de récupération prolongés11,12. En raison de ces limitations, nous avons développé une approche mini-invasive pour stimuler localement la dure-mère où l’absence de craniotomie élimine la récupération post-chirurgicale et permet des tests immédiats chez les animaux éveillés 12,13,14. Ces injections sont réalisées sous anesthésie isoflurane légère et administrées à la jonction des sutures sagittales et lambdoïdes chez la souris.
Plusieurs approches ont été développées pour évaluer les réponses comportementales nociceptives chez les rongeurs15. Une allodynie cutanée a été rapportée chez environ 80 % des personnes souffrant de migraine16,17 et représente un critère d’évaluation translationnel potentiel pour une utilisation chez les rongeurs. Dans les modèles précliniques, l’application de filaments de von Frey à la région plantaire de la patte du rongeur a été utilisée pour évaluer les comportements de la douleur dans les modèles précliniques de migraine. La principale limite de cette approche est qu’elle ne teste pas la région céphalique. Le score de grimace faciale a été utilisé pour capturer les comportements de douleur chez les rongeurs en analysant les expressions faciales après l’induction de stimuli douloureux18,19. Cependant, ses limites comprennent uniquement la capture des réponses aux stimuli aigus et non des conditions de douleur chronique ouofaciale. Le toilettage du visage et la diminution de l’élevage sont également considérés comme des résultats des réponses comportementales dans les modèles précliniques de migraine20,21. Les limites du premier comprennent la difficulté à différencier les réponses à la douleur du toilettage de routine normal et d’autres sensations telles que les démangeaisons. Dans ce dernier cas, les comportements d’élevage diminuent généralement rapidement après l’introduction de rongeurs dans de nouveaux environnements. Bien que chacun de ces paramètres comportementaux soit précieux pour comprendre divers mécanismes qui contribuent aux conditions de douleur, il existe un besoin critique de modèles précliniques de troubles de la douleur tels que la migraine pour inclure des critères d’évaluation qui capturent spécifiquement les réponses d’hypersensibilité céphalique. L’évaluation de l’hypersensibilité tactile de la peau périorbitaire après une stimulation durale est une méthode qui peut fournir un meilleur aperçu des mécanismes contribuant aux migraines où les symptômes sensoriels sont principalement de nature céphalique. Ici, nous décrivons une méthode pour administrer des substances sur la dure-mère de souris comme un modèle préclinique de la migraine. Après l’application durale, nous présentons également une méthode détaillée pour tester l’hypersensibilité tactile périorbitaire à l’aide de filaments de von Frey calibrés appliqués dans la méthode Dixon up-down.
Protocol
Representative Results
Discussion
Les changements inadaptés dans le système nociceptif local dans la dure-mère sont considérés comme un contributeur clé à la phase de maux de tête des crises de migraine malgré l’absence de lésion tissulaire25,26. Ici, l’étude présente une méthode par laquelle la stimulation mini-invasive de la dure-mère peut induire une hypersensibilité tactile faciale. Élucider les mécanismes et les événements impliqués dans l’activation des nocicepteur…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Cette étude a été soutenue par les National Institutes of Health (NS104200 et NS072204 à GD).
Materials
| 4 oz Hot Paper Cups | Choice Paper Company | 5004W | https://www.webstaurantstore.com/choice-4-oz-white-poly-paper-hot-cup-case/5004W.html |
| Absorbent Underpads | Fisherbrand | 14-206-65 | https://www.fishersci.com/shop/products/fisherbrand-absorbent-underpads-8/p-306048 |
| C313I/SPC Internal 28 G cannula | P1 Technologies (formerly Plastics One) | 8IC313ISPCXC | I.D. 18 mm, O.D. 35 mm |
| Gastight Model 1701 SN Syringes | Hamilton | 80008 | https://www.hamiltoncompany.com/laboratory-products/syringes/80008 |
| Ismatec Pump Tubing, 0.19 mm | Cole-Palmer | EW-96460-10 | https://www.coleparmer.com/i/ismatec-pump-tubing-2-stop-tygon-s3-e-lab-0-19-mm-id-12-pk/9646010 |
| Stand with chicken wire | Custom | The galvanized steel chicken wire dimensions are 0.25 in. x 19-gauge | |
| Testing Rack with individual Chambers | Custom | Each chamber should have a division between each mouse and lids to contain the mouse. The chambers should also be large enough to hold a 4 oz. paper cup. | |
| von Frey Filaments | Touch test/Stoelting | 58011 | https://www.stoeltingco.com/touch-test.html |
References
- GBD 2016 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 390 (10100), 1211-1259 (2017).
- Woldeamanuel, Y. W., Cowan, R. P. Migraine affects 1 in 10 people worldwide featuring recent rise: A systematic review and meta-analysis of community-based studies involving 6 million participants. Journal of the Neurological Sciences. 372, 307-315 (2017).
- Burch, R. C., Loder, S., Loder, E., Smitherman, T. A. The prevalence and burden of migraine and severe headache in the United States: updated statistics from government health surveillance studies. Headache. 55 (1), 21-34 (2015).
- Ashina, M. Migraine. New England Journal of Medicine. 383 (19), 1866-1876 (2020).
- Ashina, M., et al. Migraine: integrated approaches to clinical management and emerging treatments. Lancet. 397 (10283), 1505-1518 (2021).
- Jacobs, B., Dussor, G. Neurovascular contributions to migraine: Moving beyond vasodilation. Neurosciences. 338, 130-144 (2016).
- Koyuncu Irmak, D., Kilinc, E., Tore, F. Shared Fate of Meningeal Mast Cells and Sensory Neurons in Migraine. Frontiers in Cellular Neuroscience. 13, 136 (2019).
- Levy, D. Migraine pain, meningeal inflammation, and mast cells. Current Pain and Headache Reports. 13 (3), 237-240 (2009).
- Levy, D., Labastida-Ramirez, A., MaassenVanDenBrink, A. Current understanding of meningeal and cerebral vascular function underlying migraine headache. Cephalalgia. 39 (13), 1606-1622 (2019).
- Phebus, L. A., Johnson, K. W. Dural inflammation model of migraine pain. Current Protocols in Neuroscience. , (2001).
- Fried, N. T., Maxwell, C. R., Elliott, M. B., Oshinsky, M. L. Region-specific disruption of the blood-brain barrier following repeated inflammatory dural stimulation in a rat model of chronic trigeminal allodynia. Cephalalgia. 38 (4), 674-689 (2018).
- Avona, A., et al. Dural calcitonin gene-related peptide produces female-specific responses in rodent migraine models. The Journal of Neuroscience. 39 (22), 4323-4331 (2019).
- Burgos-Vega, C. C., et al. Non-invasive dural stimulation in mice: A novel preclinical model of migraine. Cephalalgia. 39 (1), 123-134 (2019).
- Avona, A., et al. Meningeal CGRP-Prolactin interaction evokes female-specific migraine behavior. Annals of Neurology. 89 (6), 1129-1144 (2021).
- Deuis, J. R., Dvorakova, L. S., Vetter, I. Methods used to evaluate pain behaviors in rodents. Frontiers in Molecular Neuroscience. 10, 284 (2017).
- Lipton, R. B., et al. Cutaneous allodynia in the migraine population. Annals of Neurology. 63 (2), 148-158 (2008).
- Goadsby, P. J. Migraine, allodynia, sensitisation and all of that. European Neurology. 53, 10-16 (2005).
- Langford, D. J., et al. Coding of facial expressions of pain in the laboratory mouse. Nature Methods. 7 (6), 447-449 (2010).
- Mogil, J. S., Pang, D. S. J., Silva Dutra, G. G., Chambers, C. T. The development and use of facial grimace scales for pain measurement in animals. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 116, 480-493 (2020).
- Vuralli, D., Wattiez, A. S., Russo, A. F., Bolay, H. Behavioral and cognitive animal models in headache research. The Journal of Headache and Pain. 20 (1), 11 (2019).
- Mason, B. N., et al. Induction of migraine-like photophobic behavior in mice by both peripheral and central CGRP mechanisms. The journal of Neuroscience. 37 (1), 204-216 (2017).
- Dixon, W. J., Mood, A. M. A method for obtaining and analyzing sensitivity data. The Journal of the American Statistical Association. 43 (241), 109-126 (1948).
- Dixon, W. The up-and-down method for small samples. The Journal of the American Statistical Association. 60, (1965).
- Bonin, R. P., Bories, C., De Koninck, Y. A simplified up-down method (SUDO) for measuring mechanical nociception in rodents using von Frey filaments. Molecular Pain. 10, 26 (2014).
- Ramachandran, R. Neurogenic inflammation and its role in migraine. Seminars in Immunopathology. 40 (3), 301-314 (2018).
- Edvinsson, L., Haanes, K. A., Warfvinge, K. Does inflammation have a role in migraine. Nature Reviews Neurology. 15 (8), 483-490 (2019).
- Stokely, M. E., Orr, E. L. Acute effects of calvarial damage on dural mast cells, pial vascular permeability, and cerebral cortical histamine levels in rats and mice. Journal of Neurotrauma. 25 (1), 52-61 (2008).
- Theoharides, T. C., Donelan, J., Kandere-Grzybowska, K., Konstantinidou, A. The role of mast cells in migraine pathophysiology. Brain Research Reviews. 49 (1), 65-76 (2005).
- Conti, P., et al. Progression in migraine: Role of mast cells and pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines. European Journal of Pharmacology. 844, 87-94 (2019).
- Rea, B. J., et al. Peripherally administered calcitonin gene-related peptide induces spontaneous pain in mice: implications for migraine. Pain. 159 (11), 2306-2317 (2018).
