豚モデルにおける経皮塞栓コイル展開による心筋梗塞
Summary
ヒトにおける疾患の自然なプロセスをエミュレートする心筋梗塞(MI)動物モデルは、病態生理学的メカニズムを理解し、新しい緊急療法の安全性と有効性をテストするために不可欠です。ここでは、経皮塞栓コイルを展開して作成したMIブタモデルについて説明する。
Abstract
心筋梗塞(MI)は、世界中で主要な死亡原因である。冠状動脈血行再建術および心血管薬を含むエビデンスに基づく治療の使用にもかかわらず、患者のかなりの割合がMI後に病理学的左心室リモデリングおよび進行性心不全を発症する。したがって、とりわけ、損傷した心筋を修復および再生するための細胞療法および遺伝子療法などの新しい治療選択肢が開発されている。この文脈において、MIの動物モデルは、臨床翻訳の前にこれらの実験的治療法の安全性および有効性を探求する上で極めて重要である。ブタなどの大型動物モデルは、冠状動脈解剖学、心臓動態、およびMI後の治癒プロセスの点でブタとヒトの心臓の類似性が高いため、小型のモデルよりも好まれる。ここでは、永久コイル展開によるブタにおけるMIモデルの記述を目指した。簡単に述べると、逆行性大腿骨アクセスを介した経皮選択的冠状動脈カニューレを含む。冠状動脈造影に続いて、コイルは透視的誘導下で標的分岐に展開される。最後に、完全な閉塞は、反復冠動脈造影によって確認される。このアプローチは、実現可能で、再現性が高く、ヒト非血管再生MIの病因をエミュレートし、伝統的な開胸手術およびその後の術後炎症を回避する。追跡調査の時間に応じて、この技術は急性、亜急性、または慢性MIモデルに適しています。
Introduction
心筋梗塞(MI)は、世界中で最も蔓延している死亡率、罹患率、および障害の原因です1。現在の治療の進歩にもかかわらず、患者のかなりの割合がMIに続いて有害な心室リモデリングおよび進行性心不全を発症し、心室機能障害および突然死による予後不良をもたらす2,3,4。したがって、損傷した心筋を修復および/または再生するための新しい治療選択肢が精査されており、トランスレーショナルMI動物モデルは、その安全性および有効性をテストする上で極めて重要である。ラット5、6、マウス7、8、イヌ9、およびヒツジ10を含むいくつかのモデルが心臓血管研究に使用されているが、ブタは、心臓サイズ、冠状動脈解剖学、心臓動態、生理学、代謝、およびMI後の治癒プロセス11の点でヒトと高い類似性を有するため、心臓虚血研究をモデル化するための最良の選択肢の1つである。12,13,14,15。
この文脈において、MIブタモデルを開発するために、多くの異なる開放外科的および経皮的アプローチが利用可能である。開胸アプローチは、左側方開胸術を含み、とりわけ、外科的冠状動脈結紮16、17、心筋凍結損傷、焼灼12、および水圧閉塞18またはアメロイド収縮器19の冠状動脈配置を行うのに有用である。外科的冠動脈閉塞は、心臓の広いアクセスと視覚的評価を可能にするため、心臓組織工学や細胞療法などの新しい治療オプションをテストするために広く使用されています。しかしながら、ヒトMIとは対照的に、外科的癒着、隣接する瘢痕化、および術後の炎症をもたらし得る17。心筋凍結傷害および焼灼は容易に再現可能な技術であるが、ヒトにおいて観察される病態生理学的MI進行を再現しない12。一方、一時的または永久的な冠状動脈遮断を生じるために、いくつかの経皮的技術が開発されている。これらは、経冠状動脈または冠動脈内エタノールアブレーション20、21、バルーン血管形成術22による閉塞、またはアガロースゲルビーズ23、フィブリノーゲン混合物9、またはコイル塞栓術17、24などの血栓形成性物質の送達を含む。バルーン血管形成術は虚血/再灌流研究に適していますが、冠状動脈コイルの展開は、非血管再生MIをモデル化するための最良の選択肢の1つです。この経皮的アプローチは実現可能であり、一貫して再現可能であり、開胸手術を回避します。これは、梗塞位置の正確な制御を可能にし、ヒト非再灌流MIの病態生理学をもたらす。さらに、コイル塞栓術は、急性、亜急性、または慢性MIのモデリングに適している。慢性うっ血性心不全;または弁膜症17.
本議定書は、永久コイル展開によるMIブタモデルの開発方法を記述することを目的としている。簡単に述べると、逆行性大腿骨アクセスを介した経皮選択的冠状動脈カニューレを含む。冠状動脈造影に続いて、透視的誘導下で標的枝動脈にコイルが展開される。最後に、完全な閉塞は、反復冠動脈造影によって確認される。
Protocol
Representative Results
Discussion
冠状動脈に展開されたコイルは、ブタ中の再現性があり一貫した前臨床非再灌流MIモデルを提供し、新しい心血管治療戦略の開発および試験に使用することができる。
我々の手の中では、追跡調査時の死亡率は19%がMIの合併症に関連しており、そのほとんどは処置の最初の24時間以内に起こった。これらの死亡はすべて、非再灌流MIの自然史に関連しており、研究の主要な…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
我々は、カタルーニャ比較医学・バイオイメージングセンター(CMCiB)及びスタッフの動物モデル実施への貢献に感謝の意を表する。この研究は、カルロス3世サルード研究所(PI18/01227、PI18/00256、INT20/00052)、スペイン・デ・カルディオロギア協会、カタルーニャ総督府[2017-SGR-483]の支援を受けた。この研究はまた、Red de Terapia Celular – TerCel [RD16/0011/0006]とCIBER Cardiovascular [CB16/11/00403]プロジェクトによって資金提供され、Plan Nacional de I + D + Iの一環として、ISCIII-Subdirección General de Evaluación y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER)によって共同出資されました。Fadeuilhe博士は、スペイン心臓病学会(スペイン、マドリード)からの助成金によって支援されました。
Materials
| 6-F JR4 0-71"guiding catheter | Medtronic | LA6JR40 | 6F JR4 90 cm Guiding catheter |
| Adrenaline 1 mg/mL | B.Braun | National Code (NC). 602486 | Adrenaline |
| Atropine 1 mg/mL | B.Braun | NC. 635649 | Atropine |
| Betadine | Mylan | NC. 694109-1 | Povidone iodine solution |
| Bupaq 0.3 mg/mL | Richter Pharma AG | NC. 578816.6 | Buprenorphine |
| Dexdomitor 0.5 mg/mL | Orion Pharma | NC. 576303.3 | Dexmedetomidine |
| Draxxin | Zoetis | NC. 576313.2 | Tulathromycin |
| EMERALD Guidewire | Cordis | 502-585 | 0.035-inch J-tipped wire |
| External defibrillator | DigiCare | CS81XVET | Manual external defibrillator |
| Fendivia 100 µg/h | Takeda | NC. 658524.5 | Fentanyl transdermal patch |
| Guidewire Introducer Needle 18 G x 7 cm | Argon | GWI1802 | Introducer needle |
| Heparine 1% | ROVI | NC. 641647.1 | Heparin |
| Hi-Torque VersaTurn F | Abbott | 1013317J | 0.014-inch 200 cm Guidewire |
| IsoFlo | Zoetis | 50019100 | Isoflurane |
| Ketamidor | Richter Pharma AG, | NC. 580393.7 | Ketamine |
| Lidocaine 50 mg/mL | B.Braun | NC. 645572.2 | Lidocaine |
| MD8000vet | Meditech Equipment | MD8000vet | Multi-parameter monitor |
| Midazolam | Laboratorios Normon | NC. 624437.1 | Midazolam |
| Prelude.6F.11 cm (4.3").0.035" (0.89 mm).50 cm (19.7").Double Ended.Stainless Steel.6F.16 | Merit | PSI-6F-11-035 | 6F Vascular sheath |
| Propovet Multidosis 10 mg/mL | Zoetis | NC. 579742.7 | Propofol |
| RENEGADE STC-18 150/20/STRAIGHT/1RO | Boston Scientific | M001181370 | 150 cm length with 0.017-inch inner diameter Microcatheter |
| Ruschelit | Teleflex | 112482 | Endotracheal tube with balloon (#6.5) |
| SPUR II | Ambu | 325 012 000 | Airway mask bag unit-ventilation (AMBU) |
| Vasofix 20 G | B.Braun | 4269098 | 20 G Cannula |
| Visipaque 320 mg/mL USB 10 x 200 mL | General Electrics | 1177612 | Iodinated contrast medium |
| VortX-18 Diamond 3 mm/3.3 mm | Boston Scientific | M0013822030 | Coil |
| WATO EX-35 | Mindray | WATO EX-35Vet | Anesthesia machine |
References
- Khan, M., et al. Global epidemiology of ischemic heart disease: Results from the global burden of disease study. Cureus. 12 (7), 9349 (2020).
- Bhatt, A. S., Ambrosy, A. P., Velazquez, E. J. Adverse remodeling and reverse remodeling after myocardial infarction. Current Cardiology Reports. 19 (8), 71 (2017).
- Verma, A., et al. Prognostic implications of left ventricular mass and geometry following myocardial infarction: The VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) echocardiographic study. JACC: Cardiovascular Imaging. 1 (5), 582-591 (2008).
- Konstam, M., Kramer, D., Patel, A., Maron, M., Udelson, J. Left ventricular remodeling in heart failure: current concepts in clinical significance and assessment. JACC. Cardiovascular Imaging. 4 (1), 98-108 (2011).
- Srikanth, G., Prakash, P., Tripathy, N., Dikshit, M., Nityanand, S. Establishment of a rat model of myocardial infarction with a high survival rate: A suitable model for evaluation of efficacy of stem cell therapy. Journal of Stem Cells and Regenerative Medicine. 5 (1), 30 (2009).
- Wu, Y., Yin, X., Wijaya, C., Huang, M. -. H., McConnell, B. K. Acute myocardial infarction in rats. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (48), e2464 (2011).
- Takagawa, J., et al. Myocardial infarct size measurement in the mouse chronic infarction model: comparison of area- and length-based approaches. Journal of Applied Physiology. 102 (6), 2104-2111 (2007).
- Yang, F., et al. Myocardial infarction and cardiac remodelling in mice. Experimental Physiology. 87 (5), 547-555 (2002).
- Suzuki, M., Asano, H., Tanaka, H., Usuda, S. Development and evaluation of a new canine myocardial infarction model using a closed-chest injection of thrombogenic material. Japanese Circulation Journal. 63 (11), 900-905 (1999).
- Rienzo, M., et al. A total closed chest sheep model of cardiogenic shock by percutaneous intracoronary ethanol injection. Scientific Reports. 10 (1), 12417 (2020).
- Spannbauer, A., et al. Large animal models of heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF). Frontiers in Cardiovascular Medicine. 6, 117 (2019).
- Liu, J., Li, X. Novel porcine models of myocardial ischemia/infarction – Technical progress, modified electrocardiograms validating, and future application. Advances in Electrocardiograms – Clinical Applications. , 175-190 (2012).
- Hughes, G. C., Post, M., Simons, M., Annex, B. Translational physiology: porcine models of human coronary artery disease: implications for pre-clinical trials of therapeutic angiogenesis. Journal of Applied Physiology. 94 (5), 1689-1701 (2003).
- Tsang, H. G., et al. Large animal models of cardiovascular disease. Cell Biochemistry and Function. 34 (3), 113 (2016).
- Dixon, J. A., Spinale, F. G. Large animal models of heart failure. Circulation: Heart Failure. 2 (3), 262-271 (2009).
- Gálvez-Montón, C., et al. Transposition of a pericardial-derived vascular adipose flap for myocardial salvage after infarct. Cardiovascular Research. 91 (4), 659-667 (2011).
- Gálvez-Montón, C., et al. Comparison of two pre-clinical myocardial infarct models: coronary coil deployment versus surgical ligation. Journal of Translational Medicine. 12, 137 (2014).
- Domkowski, P. W., Hughes, G. C., Lowe, J. E. Ameroid constrictor versus hydraulic occluder: creation of hibernating myocardium. The Annals of Thoracic Surgery. 69 (6), 1984 (2000).
- Tuzun, E., et al. Correlation of ischemic area and coronary flow with ameroid size in a porcine model. Journal of Surgical Research. 164 (1), 38-42 (2010).
- Weismüller, P., Mayer, U., Richter, P., Heieck, F., Kochs, M., Hombach, V. Chemical ablation by subendocardial injection of ethanol via catheter – preliminary results in the pig heart. European Heart Journal. 12 (11), 1234-1239 (1991).
- Haines, D., Verow, A., Sinusas, A., Whayne, J., DiMarco, J. Intracoronary ethanol ablation in swine: characterization of myocardial injury in target and remote vascular beds. Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 5 (1), 41-49 (1994).
- Li, K., Wagner, L., Moctezuma-Ramirez, A., Vela, D., Perin, E. A robust percutaneous myocardial infarction model in pigs and its effect on left ventricular function. Journal of Cardiovascular Translational Research. , (2021).
- Eldar, M., Ohad, D., Bor, A., Varda-Bloom, N., Swanson, D., Battler, A. A closed-chest pig model of sustained ventricular tachycardia. Pacing and Clinical Electrophysiology : PACE. 17 (10), 1603-1609 (1994).
- Dib, N., Diethrich, E. B., Campbell, A., Gahremanpour, A., McGarry, M., Opie, S. R. A percutaneous swine model of myocardial infarction. Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 53 (3), 256-263 (2006).
- National Research Council (US) Committee for the Update of the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. . Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. 8th ed. , (2011).
- Carter, C., Girod, D., Hurwitz, R. Percutaneous cardiac catheterization of the neonate. Pediatrics. 55 (5), 662-665 (1975).
- Koudstaal, S., et al. Myocardial infarction and functional outcome assessment in pigs. Journal of Visualized Experiments JoVE. (86), e51269 (2014).
- Kumar, M., et al. Animal models of myocardial infarction: Mainstay in clinical translation. Regulatory Toxicology And Pharmacology RTP. 76, 221-230 (2016).
