Infarto do Miocárdio por implantação de bobina de embolização percutânea em um modelo de suíno
Summary
Os modelos animais de infarto do miocárdio (MI) que emulam o processo natural da doença em humanos são cruciais para entender mecanismos fisiodicos e testar a segurança e eficácia de novas terapias emergentes. Aqui, descrevemos um modelo de suíno MI criado pela implantação de uma bobina de embolização percutânea.
Abstract
O infarto do miocárdio (MI) é a principal causa de mortalidade em todo o mundo. Apesar do uso de tratamentos baseados em evidências, incluindo revascularização coronária e drogas cardiovasculares, uma proporção significativa de pacientes desenvolve remodelagem patológica de esquerda-ventricular e insuficiência cardíaca progressiva após o MI. Portanto, novas opções terapêuticas, como terapias celulares e genéticas, entre outras, foram desenvolvidas para reparar e regenerar o miocárdio ferido. Nesse contexto, os modelos animais de MI são cruciais na exploração da segurança e eficácia dessas terapias experimentais antes da tradução clínica. Grandes modelos animais, como suínos, são preferidos em vez dos menores devido à alta semelhança dos corações suínos e humanos em termos de anatomia da artéria coronária, cinética cardíaca e o processo de cura pós-MI. Aqui, pretendemos descrever um modelo MI em suíno por implantação permanente de bobina. Resumidamente, compreende uma canulação da artéria coronária seletiva percutânea através do acesso femoral retrógrado. Após a angiografia coronariana, a bobina é implantada no ramo alvo sob orientação fluoroscópica. Finalmente, a oclusão completa é confirmada pela repetida angiografia coronária. Essa abordagem é viável, altamente reprodutível, e emula a patogênese do MI não revascularizado humano, evitando a tradicional cirurgia de peito aberto e a inflamação pós-operatória subsequente. Dependendo do tempo de acompanhamento, a técnica é adequada para modelos MI agudos, sub agudos ou crônicos.
Introduction
O infarto do miocárdio (MI) é a causa mais prevalente de mortalidade, morbidade e incapacidade em todo o mundo1. Apesar dos avanços terapêuticos atuais, uma proporção significativa de pacientes desenvolve remodelagem ventricular adversa e insuficiência cardíaca progressiva após o MI, resultando em prognóstico ruim devido à disfunção ventricular e morte súbita 2,3,4. Novas opções terapêuticas para reparar e/ou regenerar miocárdio ferido estão, portanto, sob escrutínio, e modelos translacionais de animais MI são cruciais para testar sua segurança e eficácia. Embora vários modelos tenham sido usados para pesquisas cardiovasculares, incluindo ratos 5,6, camundongos 7,8, cães9 e ovelhas10, os porcos são uma das melhores opções para modelar estudos de isquemia cardíaca devido à sua alta semelhança com os humanos em termos de tamanho cardíaco, anatomia da artéria coronária, cinética cardíaca, fisiologia, metabolismo e o processo de cura pós-MI 11, 12,13,14,15.
Nesse contexto, muitas abordagens abertas e percutâneas estão disponíveis para desenvolver modelos de suínos MI. A abordagem de peito aberto envolve um procedimento de toracotomia lateral esquerda e é útil na realização de ligadura arterial coronária cirúrgica16,17, crio-lesão criocárdia do miocárdio, cauterização12 e colocação da artéria coronária de um oclundo hidráulico18 ou um constritorameróide 19, entre outros. A oclusão coronária cirúrgica tem sido amplamente utilizada para testar novas opções terapêuticas, como engenharia de tecido cardíaco e terapia celular, pois permite amplo acesso e avaliação visual do coração; no entanto, em contraste com o MI humano, pode resultar em aderências cirúrgicas, cicatrizes adjacentes e inflamação pós-operatória17. A crio-lesão e a cauterização do miocárdio são técnicas facilmente reprodutíveis, mas não reproduzem a progressão fisiopatofológica do MI observada em humanos12. Por outro lado, várias técnicas percutâneas foram desenvolvidas para produzir bloqueio coronário temporário ou permanente. Estes compreendem a ablação de etanol transcoronário ou intracoronário 20,21, oclusão por angioplastia de balão22, ou entrega de materiais trombogênicos como contas de gelde agarose 23, misturas fibrinogênicas 9 ou embolização de bobina17,24. Embora a angioplastia de balão seja mais adequada para estudos de isquemia/reperfusão, a implantação da bobina coronária é uma das melhores opções para modelar MI não revascularizada. Esta abordagem percutânea é viável, consistentemente reproduzível, e evita cirurgias de peito aberto. Permite o controle preciso da localização do infarto e resulta em fisiopatologia semelhante à de um IM não reperfusão humano. Além disso, a embolização da bobina é adequada para modelagem de MI aguda, sub-aguda ou crônica; insuficiência cardíaca congestiva crônica; ou doença valvular17.
O presente protocolo tem como objetivo descrever como desenvolver um modelo de suíno MI por implantação permanente de bobina. Resumidamente, compreende uma canulação da artéria coronária seletiva percutânea através do acesso femoral retrógrado. Após a angiografia coronariana, uma bobina é implantada na artéria do ramo alvo sob orientação fluoroscópica. Finalmente, a oclusão completa é confirmada pela repetida angiografia coronária.
Protocol
Representative Results
Discussion
Uma bobina implantada em uma artéria coronária fornece um modelo mi pré-clínico não reperfusado reproduzido e consistente em suínos que pode ser usado para desenvolver e testar novas estratégias terapêuticas cardiovasculares.
Em nossas mãos, a mortalidade no seguimento foi de 19% relacionada a complicações de MI, principalmente nas primeiras 24h do procedimento. Todos esses óbitos estão relacionados com a história natural do MI não reperfusado e foram os resultados primários do…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Expressamos nossa gratidão ao Centro de Medicina Comparada e Bioimagem da Catalunha (CMCiB) e aos funcionários por sua contribuição para a execução do modelo animal. Este trabalho contou com o apoio do Instituto de Salud Carlos III (PI18/01227, PI18/00256, INT20/00052), da Sociedad Española de Cardiología e da Generalitat de Catalunya [2017-SGR-483]. Este trabalho também foi financiado pelos projetos Red de Terapia Celular – TerCel [RD16/0011/0006] e CIBER Cardiovascular [CB16/11/00403], como parte do Plano Nacional de I+D+I, e cofinanciado pelo ISCIII-Subdirección General de Evaluación y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER). Dr. Fadeuilhe foi apoiado por uma bolsa da Sociedade Espanhola de Cardiologia (Madrid, Espanha).
Materials
| 6-F JR4 0-71"guiding catheter | Medtronic | LA6JR40 | 6F JR4 90 cm Guiding catheter |
| Adrenaline 1 mg/mL | B.Braun | National Code (NC). 602486 | Adrenaline |
| Atropine 1 mg/mL | B.Braun | NC. 635649 | Atropine |
| Betadine | Mylan | NC. 694109-1 | Povidone iodine solution |
| Bupaq 0.3 mg/mL | Richter Pharma AG | NC. 578816.6 | Buprenorphine |
| Dexdomitor 0.5 mg/mL | Orion Pharma | NC. 576303.3 | Dexmedetomidine |
| Draxxin | Zoetis | NC. 576313.2 | Tulathromycin |
| EMERALD Guidewire | Cordis | 502-585 | 0.035-inch J-tipped wire |
| External defibrillator | DigiCare | CS81XVET | Manual external defibrillator |
| Fendivia 100 µg/h | Takeda | NC. 658524.5 | Fentanyl transdermal patch |
| Guidewire Introducer Needle 18 G x 7 cm | Argon | GWI1802 | Introducer needle |
| Heparine 1% | ROVI | NC. 641647.1 | Heparin |
| Hi-Torque VersaTurn F | Abbott | 1013317J | 0.014-inch 200 cm Guidewire |
| IsoFlo | Zoetis | 50019100 | Isoflurane |
| Ketamidor | Richter Pharma AG, | NC. 580393.7 | Ketamine |
| Lidocaine 50 mg/mL | B.Braun | NC. 645572.2 | Lidocaine |
| MD8000vet | Meditech Equipment | MD8000vet | Multi-parameter monitor |
| Midazolam | Laboratorios Normon | NC. 624437.1 | Midazolam |
| Prelude.6F.11 cm (4.3").0.035" (0.89 mm).50 cm (19.7").Double Ended.Stainless Steel.6F.16 | Merit | PSI-6F-11-035 | 6F Vascular sheath |
| Propovet Multidosis 10 mg/mL | Zoetis | NC. 579742.7 | Propofol |
| RENEGADE STC-18 150/20/STRAIGHT/1RO | Boston Scientific | M001181370 | 150 cm length with 0.017-inch inner diameter Microcatheter |
| Ruschelit | Teleflex | 112482 | Endotracheal tube with balloon (#6.5) |
| SPUR II | Ambu | 325 012 000 | Airway mask bag unit-ventilation (AMBU) |
| Vasofix 20 G | B.Braun | 4269098 | 20 G Cannula |
| Visipaque 320 mg/mL USB 10 x 200 mL | General Electrics | 1177612 | Iodinated contrast medium |
| VortX-18 Diamond 3 mm/3.3 mm | Boston Scientific | M0013822030 | Coil |
| WATO EX-35 | Mindray | WATO EX-35Vet | Anesthesia machine |
References
- Khan, M., et al. Global epidemiology of ischemic heart disease: Results from the global burden of disease study. Cureus. 12 (7), 9349 (2020).
- Bhatt, A. S., Ambrosy, A. P., Velazquez, E. J. Adverse remodeling and reverse remodeling after myocardial infarction. Current Cardiology Reports. 19 (8), 71 (2017).
- Verma, A., et al. Prognostic implications of left ventricular mass and geometry following myocardial infarction: The VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) echocardiographic study. JACC: Cardiovascular Imaging. 1 (5), 582-591 (2008).
- Konstam, M., Kramer, D., Patel, A., Maron, M., Udelson, J. Left ventricular remodeling in heart failure: current concepts in clinical significance and assessment. JACC. Cardiovascular Imaging. 4 (1), 98-108 (2011).
- Srikanth, G., Prakash, P., Tripathy, N., Dikshit, M., Nityanand, S. Establishment of a rat model of myocardial infarction with a high survival rate: A suitable model for evaluation of efficacy of stem cell therapy. Journal of Stem Cells and Regenerative Medicine. 5 (1), 30 (2009).
- Wu, Y., Yin, X., Wijaya, C., Huang, M. -. H., McConnell, B. K. Acute myocardial infarction in rats. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (48), e2464 (2011).
- Takagawa, J., et al. Myocardial infarct size measurement in the mouse chronic infarction model: comparison of area- and length-based approaches. Journal of Applied Physiology. 102 (6), 2104-2111 (2007).
- Yang, F., et al. Myocardial infarction and cardiac remodelling in mice. Experimental Physiology. 87 (5), 547-555 (2002).
- Suzuki, M., Asano, H., Tanaka, H., Usuda, S. Development and evaluation of a new canine myocardial infarction model using a closed-chest injection of thrombogenic material. Japanese Circulation Journal. 63 (11), 900-905 (1999).
- Rienzo, M., et al. A total closed chest sheep model of cardiogenic shock by percutaneous intracoronary ethanol injection. Scientific Reports. 10 (1), 12417 (2020).
- Spannbauer, A., et al. Large animal models of heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF). Frontiers in Cardiovascular Medicine. 6, 117 (2019).
- Liu, J., Li, X. Novel porcine models of myocardial ischemia/infarction – Technical progress, modified electrocardiograms validating, and future application. Advances in Electrocardiograms – Clinical Applications. , 175-190 (2012).
- Hughes, G. C., Post, M., Simons, M., Annex, B. Translational physiology: porcine models of human coronary artery disease: implications for pre-clinical trials of therapeutic angiogenesis. Journal of Applied Physiology. 94 (5), 1689-1701 (2003).
- Tsang, H. G., et al. Large animal models of cardiovascular disease. Cell Biochemistry and Function. 34 (3), 113 (2016).
- Dixon, J. A., Spinale, F. G. Large animal models of heart failure. Circulation: Heart Failure. 2 (3), 262-271 (2009).
- Gálvez-Montón, C., et al. Transposition of a pericardial-derived vascular adipose flap for myocardial salvage after infarct. Cardiovascular Research. 91 (4), 659-667 (2011).
- Gálvez-Montón, C., et al. Comparison of two pre-clinical myocardial infarct models: coronary coil deployment versus surgical ligation. Journal of Translational Medicine. 12, 137 (2014).
- Domkowski, P. W., Hughes, G. C., Lowe, J. E. Ameroid constrictor versus hydraulic occluder: creation of hibernating myocardium. The Annals of Thoracic Surgery. 69 (6), 1984 (2000).
- Tuzun, E., et al. Correlation of ischemic area and coronary flow with ameroid size in a porcine model. Journal of Surgical Research. 164 (1), 38-42 (2010).
- Weismüller, P., Mayer, U., Richter, P., Heieck, F., Kochs, M., Hombach, V. Chemical ablation by subendocardial injection of ethanol via catheter – preliminary results in the pig heart. European Heart Journal. 12 (11), 1234-1239 (1991).
- Haines, D., Verow, A., Sinusas, A., Whayne, J., DiMarco, J. Intracoronary ethanol ablation in swine: characterization of myocardial injury in target and remote vascular beds. Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 5 (1), 41-49 (1994).
- Li, K., Wagner, L., Moctezuma-Ramirez, A., Vela, D., Perin, E. A robust percutaneous myocardial infarction model in pigs and its effect on left ventricular function. Journal of Cardiovascular Translational Research. , (2021).
- Eldar, M., Ohad, D., Bor, A., Varda-Bloom, N., Swanson, D., Battler, A. A closed-chest pig model of sustained ventricular tachycardia. Pacing and Clinical Electrophysiology : PACE. 17 (10), 1603-1609 (1994).
- Dib, N., Diethrich, E. B., Campbell, A., Gahremanpour, A., McGarry, M., Opie, S. R. A percutaneous swine model of myocardial infarction. Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 53 (3), 256-263 (2006).
- National Research Council (US) Committee for the Update of the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. . Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. 8th ed. , (2011).
- Carter, C., Girod, D., Hurwitz, R. Percutaneous cardiac catheterization of the neonate. Pediatrics. 55 (5), 662-665 (1975).
- Koudstaal, S., et al. Myocardial infarction and functional outcome assessment in pigs. Journal of Visualized Experiments JoVE. (86), e51269 (2014).
- Kumar, M., et al. Animal models of myocardial infarction: Mainstay in clinical translation. Regulatory Toxicology And Pharmacology RTP. 76, 221-230 (2016).
