Hjärtinfarkt genom perkutan emboliseringsspole utplacering i en svinmodell
Summary
Djurmodeller med hjärtinfarkt (MI) som efterliknar den naturliga sjukdomsprocessen hos människor är avgörande för att förstå patofysiologiska mekanismer och testa säkerheten och effekten av nya framväxande terapier. Här beskriver vi en MI-svinmodell skapad genom att distribuera en perkutan emboliseringsspole.
Abstract
Hjärtinfarkt (MI) är den främsta dödsorsaken över hela världen. Trots användningen av evidensbaserade behandlingar, inklusive koronar revaskularisering och kardiovaskulära läkemedel, utvecklar en betydande andel av patienterna patologisk vänsterkammarremodellering och progressiv hjärtsvikt efter MI. Därför har nya terapeutiska alternativ, såsom cell- och genterapier, utvecklats för att reparera och regenerera skadat myokardium. I detta sammanhang är djurmodeller av MI avgörande för att utforska säkerheten och effekten av dessa experimentella terapier före klinisk översättning. Stora djurmodeller som svin föredras framför mindre på grund av den höga likheten mellan svin och mänskliga hjärtan när det gäller kranskärlsanatomi, hjärtkinetik och läkningsprocessen efter MI. Här syftade vi till att beskriva en MI-modell hos gris genom permanent spolutplacering. Kortfattat består den av en perkutan selektiv kranskärlskanulation genom retrograd lårbensåtkomst. Efter koronarangiografi utplaceras spolen vid målgrenen under fluoroskopisk vägledning. Slutligen bekräftas fullständig ocklusion genom upprepad koronarangiografi. Detta tillvägagångssätt är genomförbart, mycket reproducerbart och emulerar patogenesen hos human icke-revaskulariserad MI, vilket undviker den traditionella öppna bröstoperationen och den efterföljande postoperativa inflammationen. Beroende på tidpunkten för uppföljningen är tekniken lämplig för akuta, subakuta eller kroniska MI-modeller.
Introduction
Hjärtinfarkt (MI) är den vanligaste orsaken till dödlighet, sjuklighet och funktionshinder över hela världen1. Trots nuvarande terapeutiska framsteg utvecklar en betydande andel av patienterna negativ ventrikulär ombyggnad och progressiv hjärtsvikt efter MI, vilket resulterar i dålig prognos på grund av ventrikulär dysfunktion och plötslig död 2,3,4. Nya terapeutiska alternativ för att reparera och/eller regenerera skadat myokardium granskas därför, och translationella MI-djurmodeller är avgörande för att testa deras säkerhet och effekt. Även om flera modeller har använts för kardiovaskulär forskning, inklusive råttor 5,6, möss 7,8, hundar9 och får10, är grisar ett av de bästa valen för modellering av hjärtischemistudier på grund av deras höga likhet med människor när det gäller hjärtstorlek, kranskärlsanatomi, hjärtkinetik, fysiologi, metabolism och läkningsprocessen efter MI 11, 12,13,14,15.
I detta sammanhang finns många olika öppna kirurgiska och perkutana metoder tillgängliga för att utveckla MI-svinmodeller. Den öppna bröstmetoden innefattar ett vänster lateralt thorakotomiförfarande och är användbart vid utförande av kirurgisk kranskärlsligering 16,17, myokardiell kryoskada, cauterization12 och kranskärlsplacering av en hydraulisk ocklud18 eller en ameroid constrictor19, bland andra. Kirurgisk koronar ocklusion har använts i stor utsträckning för att testa nya terapeutiska alternativ såsom hjärtvävnadsteknik och cellterapi, eftersom det möjliggör bred tillgång och visuell bedömning av hjärtat; I motsats till mänsklig MI kan det emellertid resultera i kirurgiska vidhäftningar, intilliggande ärrbildning och postoperativ inflammation17. Myokardiell kryoskada och cauterization är lätt reproducerbara tekniker men reproducerar inte den patofysiologiska MI-progressionen som observerats hos människor12. Å andra sidan har flera perkutana tekniker utvecklats för att producera tillfällig eller permanent koronarblockering. Dessa innefattar transkoronär eller intrakoronär etanolablation 20,21, ocklusion genom ballongangioplastik22 eller leverans av trombogena material såsom agarosgelpärlor23, fibrinogenblandningar9 eller spolembolisering17,24. Medan ballongangioplastik är bättre lämpad för ischemi / reperfusionsstudier, är koronar spolutplacering ett av de bästa valen för modellering av icke-revaskulariserad MI. Detta perkutana tillvägagångssätt är genomförbart, konsekvent reproducerbart och undviker öppen bröstkirurgi. Det möjliggör exakt kontroll av infarktplatsen och resulterar i patofysiologi som liknar den hos en mänsklig icke-reperfused MI. Dessutom är spolembolisering lämplig för modellering av akut, subakut eller kronisk MI; kronisk hjärtsvikt; eller valvulär sjukdom17.
Det föreliggande protokollet syftar till att beskriva hur man utvecklar en MI-svinmodell genom permanent spolutplacering. Kortfattat består den av en perkutan selektiv kranskärlskanulation genom retrograd lårbensåtkomst. Efter koronarangiografi utplaceras en spole vid målgrenartären under fluoroskopisk vägledning. Slutligen bekräftas fullständig ocklusion genom upprepad koronarangiografi.
Protocol
Representative Results
Discussion
En spole utplacerad i en kranskärl ger en reproducerbar och konsekvent preklinisk icke-reperfused MI-modell i svin som kan användas för att utveckla och testa nya kardiovaskulära terapeutiska strategier.
I våra händer var dödligheten vid uppföljning 19% relaterad till komplikationer av MI, mestadels inom de första 24 timmar av proceduren. Alla dessa dödsfall är relaterade till den naturliga historien om den icke-reperfuserade MI och var de primära resultaten av studien. Ett av de m…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Vi uttrycker vår tacksamhet till Center of Comparative Medicine and Bioimaging of Catalonia (CMCiB) och personal för deras bidrag till genomförandet av djurmodellen. Detta arbete stöddes av Instituto de Salud Carlos III (PI18/01227, PI18/00256, INT20/00052), Sociedad Española de Cardiología och Generalitat de Catalunya [2017-SGR-483]. Detta arbete finansierades också av projekten Red de Terapia Celular – TerCel [RD16/0011/0006] och CIBER Cardiovascular [CB16/11/00403] som en del av Plan Nacional de I + D + I, och medfinansierades av ISCIII-Subdirección General de Evaluación y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER). Dr Fadeuilhe stöddes av ett bidrag från Spanish Society of Cardiology (Madrid, Spanien).
Materials
| 6-F JR4 0-71"guiding catheter | Medtronic | LA6JR40 | 6F JR4 90 cm Guiding catheter |
| Adrenaline 1 mg/mL | B.Braun | National Code (NC). 602486 | Adrenaline |
| Atropine 1 mg/mL | B.Braun | NC. 635649 | Atropine |
| Betadine | Mylan | NC. 694109-1 | Povidone iodine solution |
| Bupaq 0.3 mg/mL | Richter Pharma AG | NC. 578816.6 | Buprenorphine |
| Dexdomitor 0.5 mg/mL | Orion Pharma | NC. 576303.3 | Dexmedetomidine |
| Draxxin | Zoetis | NC. 576313.2 | Tulathromycin |
| EMERALD Guidewire | Cordis | 502-585 | 0.035-inch J-tipped wire |
| External defibrillator | DigiCare | CS81XVET | Manual external defibrillator |
| Fendivia 100 µg/h | Takeda | NC. 658524.5 | Fentanyl transdermal patch |
| Guidewire Introducer Needle 18 G x 7 cm | Argon | GWI1802 | Introducer needle |
| Heparine 1% | ROVI | NC. 641647.1 | Heparin |
| Hi-Torque VersaTurn F | Abbott | 1013317J | 0.014-inch 200 cm Guidewire |
| IsoFlo | Zoetis | 50019100 | Isoflurane |
| Ketamidor | Richter Pharma AG, | NC. 580393.7 | Ketamine |
| Lidocaine 50 mg/mL | B.Braun | NC. 645572.2 | Lidocaine |
| MD8000vet | Meditech Equipment | MD8000vet | Multi-parameter monitor |
| Midazolam | Laboratorios Normon | NC. 624437.1 | Midazolam |
| Prelude.6F.11 cm (4.3").0.035" (0.89 mm).50 cm (19.7").Double Ended.Stainless Steel.6F.16 | Merit | PSI-6F-11-035 | 6F Vascular sheath |
| Propovet Multidosis 10 mg/mL | Zoetis | NC. 579742.7 | Propofol |
| RENEGADE STC-18 150/20/STRAIGHT/1RO | Boston Scientific | M001181370 | 150 cm length with 0.017-inch inner diameter Microcatheter |
| Ruschelit | Teleflex | 112482 | Endotracheal tube with balloon (#6.5) |
| SPUR II | Ambu | 325 012 000 | Airway mask bag unit-ventilation (AMBU) |
| Vasofix 20 G | B.Braun | 4269098 | 20 G Cannula |
| Visipaque 320 mg/mL USB 10 x 200 mL | General Electrics | 1177612 | Iodinated contrast medium |
| VortX-18 Diamond 3 mm/3.3 mm | Boston Scientific | M0013822030 | Coil |
| WATO EX-35 | Mindray | WATO EX-35Vet | Anesthesia machine |
References
- Khan, M., et al. Global epidemiology of ischemic heart disease: Results from the global burden of disease study. Cureus. 12 (7), 9349 (2020).
- Bhatt, A. S., Ambrosy, A. P., Velazquez, E. J. Adverse remodeling and reverse remodeling after myocardial infarction. Current Cardiology Reports. 19 (8), 71 (2017).
- Verma, A., et al. Prognostic implications of left ventricular mass and geometry following myocardial infarction: The VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) echocardiographic study. JACC: Cardiovascular Imaging. 1 (5), 582-591 (2008).
- Konstam, M., Kramer, D., Patel, A., Maron, M., Udelson, J. Left ventricular remodeling in heart failure: current concepts in clinical significance and assessment. JACC. Cardiovascular Imaging. 4 (1), 98-108 (2011).
- Srikanth, G., Prakash, P., Tripathy, N., Dikshit, M., Nityanand, S. Establishment of a rat model of myocardial infarction with a high survival rate: A suitable model for evaluation of efficacy of stem cell therapy. Journal of Stem Cells and Regenerative Medicine. 5 (1), 30 (2009).
- Wu, Y., Yin, X., Wijaya, C., Huang, M. -. H., McConnell, B. K. Acute myocardial infarction in rats. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (48), e2464 (2011).
- Takagawa, J., et al. Myocardial infarct size measurement in the mouse chronic infarction model: comparison of area- and length-based approaches. Journal of Applied Physiology. 102 (6), 2104-2111 (2007).
- Yang, F., et al. Myocardial infarction and cardiac remodelling in mice. Experimental Physiology. 87 (5), 547-555 (2002).
- Suzuki, M., Asano, H., Tanaka, H., Usuda, S. Development and evaluation of a new canine myocardial infarction model using a closed-chest injection of thrombogenic material. Japanese Circulation Journal. 63 (11), 900-905 (1999).
- Rienzo, M., et al. A total closed chest sheep model of cardiogenic shock by percutaneous intracoronary ethanol injection. Scientific Reports. 10 (1), 12417 (2020).
- Spannbauer, A., et al. Large animal models of heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF). Frontiers in Cardiovascular Medicine. 6, 117 (2019).
- Liu, J., Li, X. Novel porcine models of myocardial ischemia/infarction – Technical progress, modified electrocardiograms validating, and future application. Advances in Electrocardiograms – Clinical Applications. , 175-190 (2012).
- Hughes, G. C., Post, M., Simons, M., Annex, B. Translational physiology: porcine models of human coronary artery disease: implications for pre-clinical trials of therapeutic angiogenesis. Journal of Applied Physiology. 94 (5), 1689-1701 (2003).
- Tsang, H. G., et al. Large animal models of cardiovascular disease. Cell Biochemistry and Function. 34 (3), 113 (2016).
- Dixon, J. A., Spinale, F. G. Large animal models of heart failure. Circulation: Heart Failure. 2 (3), 262-271 (2009).
- Gálvez-Montón, C., et al. Transposition of a pericardial-derived vascular adipose flap for myocardial salvage after infarct. Cardiovascular Research. 91 (4), 659-667 (2011).
- Gálvez-Montón, C., et al. Comparison of two pre-clinical myocardial infarct models: coronary coil deployment versus surgical ligation. Journal of Translational Medicine. 12, 137 (2014).
- Domkowski, P. W., Hughes, G. C., Lowe, J. E. Ameroid constrictor versus hydraulic occluder: creation of hibernating myocardium. The Annals of Thoracic Surgery. 69 (6), 1984 (2000).
- Tuzun, E., et al. Correlation of ischemic area and coronary flow with ameroid size in a porcine model. Journal of Surgical Research. 164 (1), 38-42 (2010).
- Weismüller, P., Mayer, U., Richter, P., Heieck, F., Kochs, M., Hombach, V. Chemical ablation by subendocardial injection of ethanol via catheter – preliminary results in the pig heart. European Heart Journal. 12 (11), 1234-1239 (1991).
- Haines, D., Verow, A., Sinusas, A., Whayne, J., DiMarco, J. Intracoronary ethanol ablation in swine: characterization of myocardial injury in target and remote vascular beds. Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 5 (1), 41-49 (1994).
- Li, K., Wagner, L., Moctezuma-Ramirez, A., Vela, D., Perin, E. A robust percutaneous myocardial infarction model in pigs and its effect on left ventricular function. Journal of Cardiovascular Translational Research. , (2021).
- Eldar, M., Ohad, D., Bor, A., Varda-Bloom, N., Swanson, D., Battler, A. A closed-chest pig model of sustained ventricular tachycardia. Pacing and Clinical Electrophysiology : PACE. 17 (10), 1603-1609 (1994).
- Dib, N., Diethrich, E. B., Campbell, A., Gahremanpour, A., McGarry, M., Opie, S. R. A percutaneous swine model of myocardial infarction. Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 53 (3), 256-263 (2006).
- National Research Council (US) Committee for the Update of the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. . Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. 8th ed. , (2011).
- Carter, C., Girod, D., Hurwitz, R. Percutaneous cardiac catheterization of the neonate. Pediatrics. 55 (5), 662-665 (1975).
- Koudstaal, S., et al. Myocardial infarction and functional outcome assessment in pigs. Journal of Visualized Experiments JoVE. (86), e51269 (2014).
- Kumar, M., et al. Animal models of myocardial infarction: Mainstay in clinical translation. Regulatory Toxicology And Pharmacology RTP. 76, 221-230 (2016).
