विवो में पॉज़िट्रॉन उत्सर्जन टोमोग्राफी चूहों में गहरी मस्तिष्क उत्तेजना से प्रेरित गतिविधि पैटर्न को प्रकट करने के लिए
Summary
हम विवो FDG-PET के साथ तीव्र गहरी मस्तिष्क उत्तेजना से प्रेरित चयापचय न्यूरोमॉड्यूलेशन का मूल्यांकन करने के लिए एक प्रीक्लिनिकल प्रयोगात्मक विधि का वर्णन करते हैं। इस पांडुलिपि में स्टीरियोटैक्सिक सर्जरी से लेकर उत्तेजना उपचार के आवेदन और पीईटी छवियों के अधिग्रहण, प्रसंस्करण और विश्लेषण तक सभी प्रयोगात्मक कदम शामिल हैं।
Abstract
डीप ब्रेन स्टिमुलेशन (डीबीएस) एक इनवेसिव न्यूरोसर्जिकल तकनीक है जो रोगी के पैथोफिज़ियोलॉजी में शामिल मस्तिष्क संरचनाओं के लिए विद्युत दालों के आवेदन पर आधारित है। डीबीएस के लंबे इतिहास के बावजूद, इसकी कार्रवाई का तंत्र और उचित प्रोटोकॉल अस्पष्ट रहते हैं, जो इन पहेली को हल करने के उद्देश्य से अनुसंधान की आवश्यकता को उजागर करते हैं। इस अर्थ में, कार्यात्मक इमेजिंग तकनीकों का उपयोग करके डीबीएस के इनविवो प्रभावों का मूल्यांकन मस्तिष्क की गतिशीलता पर उत्तेजना के प्रभाव को निर्धारित करने के लिए एक शक्तिशाली रणनीति का प्रतिनिधित्व करता है। यहां, मस्तिष्क चयापचय पर डीबीएस के तीव्र परिणामों का आकलन करने के लिए प्रीक्लिनिकल मॉडल (विस्टार चूहों) के लिए एक प्रयोगात्मक प्रोटोकॉल, एक अनुदैर्ध्य अध्ययन [18एफ]-फ्लोरोडीऑक्सीक्लोकोस पॉज़िट्रॉन उत्सर्जन टोमोग्राफी (एफडीजी-पीईटी) के साथ संयुक्त है। सबसे पहले, जानवरों को प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स में इलेक्ट्रोड के द्विपक्षीय आरोपण के लिए स्टीरियोटैक्टिक सर्जरी से गुजरना पड़ा। इलेक्ट्रोड प्लेसमेंट को सत्यापित करने के लिए प्रत्येक जानवर का एक पोस्ट-सर्जिकल कम्प्यूटरीकृत टोमोग्राफी (सीटी) स्कैन प्राप्त किया गया था। वसूली के एक सप्ताह के बाद, उत्तेजना (डी 1) के बिना प्रत्येक संचालित जानवर का पहला स्थिर FDG-PET हासिल किया गया था, और दो दिन बाद (D2), एक दूसरा FDG-PET हासिल किया गया था जबकि जानवरों को उत्तेजित किया गया था। इसके लिए, जानवरों को एफडीजी देने के बाद इलेक्ट्रोड को एक पृथक उत्तेजक से जोड़ा गया था। इस प्रकार, जानवरों को FDG अपटेक अवधि (45 मिनट) के दौरान उत्तेजित किया गया था, जो मस्तिष्क चयापचय पर DBS के तीव्र प्रभावों को दर्ज करता है। इस अध्ययन की खोजपूर्ण प्रकृति को देखते हुए, FDG-PET छवियों का विश्लेषण D1 और D2 अध्ययनों के बीच युग्मित T-परीक्षण के आधार पर एक वोक्सेल-वार दृष्टिकोण द्वारा किया गया था। कुल मिलाकर, डीबीएस और इमेजिंग अध्ययनों का संयोजन तंत्रिका नेटवर्क पर न्यूरोमॉड्यूलेशन परिणामों का वर्णन करने की अनुमति देता है, अंततः डीबीएस के आसपास की पहेली को सुलझाने में मदद करता है।
Introduction
न्यूरोस्टिम्यूलेशन शब्द में कई अलग-अलग तकनीकें शामिल हैं जिनका उद्देश्य तंत्रिका तंत्र को एक चिकित्सीय उद्देश्य 1 के साथ उत्तेजित करनाहै। उनमें से, गहरी मस्तिष्क उत्तेजना (डीबीएस) नैदानिक अभ्यास में सबसे व्यापक न्यूरोस्टिम्यूलेशन रणनीतियों में से एक के रूप में खड़ा है। डीबीएस में एक न्यूरोस्टिमुलेटर द्वारा वितरित विद्युत दालों के साथ गहरे मस्तिष्क नाभिक की उत्तेजना होती है, जिसे स्टीरियोटैक्टिक सर्जरी द्वारा संशोधित करने के लिए मस्तिष्क लक्ष्य में रखे गए इलेक्ट्रोड के माध्यम से सीधे रोगी के शरीर में प्रत्यारोपित किया जाता है। विभिन्न न्यूरोलॉजिकल और मनोरोग विकारों में डीबीएस आवेदन की व्यवहार्यता का मूल्यांकन करने वाले लेखों की संख्या लगातार बढ़ रही है2, हालांकि उनमें से केवल कुछ को फूड एंड ड्रग एसोसिएशन (एफडीए) (यानी, आवश्यक कंपकंपी, पार्किंसंस रोग, डिस्टोनिया, जुनूनी-बाध्यकारी विकार, और चिकित्सकीय दुर्दम्य मिर्गी) द्वारा अनुमोदित किया गया है। . इसके अलावा, आधिकारिक तौर पर अनुमोदित की तुलना में कई और विकृतियों के डीबीएस उपचार के लिए बड़ी संख्या में मस्तिष्क लक्ष्य और उत्तेजना प्रोटोकॉल शोध के अधीन हैं, लेकिन उनमें से किसी को भी निश्चित नहीं माना जाता है। डीबीएस अनुसंधान और नैदानिक प्रक्रियाओं में ये विसंगतियां आंशिक रूप से कार्रवाई के तंत्र की पूरी समझ की कमी के कारण हो सकतीहैं। इसलिए, मस्तिष्क की गतिशीलता पर डीबीएस के इनविवो प्रभावों को समझने के लिए भारी प्रयास किए जा रहे हैं, क्योंकि हर प्रगति, हालांकि छोटी हो, अधिक चिकित्सीय सफलता के लिए डीबीएस प्रोटोकॉल को परिष्कृत करने में मदद करेगी।
इस संदर्भ में, आणविक इमेजिंग तकनीक डीबीएस के विवो न्यूरोमॉड्यूलेटरी प्रभावों में निरीक्षण करने के लिए एक प्रत्यक्ष खिड़की खोलती है। ये दृष्टिकोण न केवल डीबीएस के प्रभाव को निर्धारित करने का अवसर प्रदान करते हैं, जबकि इसे लागू किया जा रहा है, बल्कि इसके परिणामों की प्रकृति को उजागर करने, अवांछित दुष्प्रभावों और नैदानिक सुधार को रोकने और यहां तक कि रोगी की जरूरतों के लिए उत्तेजना मापदंडों को अनुकूलित करने का अवसर भी प्रदान करतेहैं। इन विधियों में, 2-डीऑक्सी-2-[18एफ] फ्लोरो-डी-ग्लूकोज (एफडीजी) का उपयोग करके पॉज़िट्रॉन उत्सर्जन टोमोग्राफी (पीईटी) विशेष रुचि का है क्योंकि यह विभिन्न मस्तिष्कक्षेत्रों की सक्रियण स्थिति पर विशिष्ट और वास्तविक समय की जानकारी प्रदान करता है। विशेष रूप से, FDG-PET इमेजिंग न्यूरॉन्स और ग्लियल कोशिकाओं के बीच चयापचय युग्मन के शारीरिक सिद्धांत के आधार पर तंत्रिका सक्रियण का अप्रत्यक्ष मूल्यांकन प्रदान करताहै। इस अर्थ में, कई नैदानिक अध्ययनों ने FDG-PET का उपयोग करके DBS-मॉड्यूलेटेड मस्तिष्क गतिविधि पैटर्न की सूचना दी है (समीक्षा के लिए3 देखें)। फिर भी, रोगियों पर ध्यान केंद्रित करते समय नैदानिक अध्ययन आसानी से कई कमियां करते हैं, जैसे विषमता या भर्ती कठिनाइयां, जो उनकी शोध क्षमता को दृढ़ता से सीमित करतीहैं। यह संदर्भ शोधकर्ताओं को उनके नैदानिक अनुवाद से पहले बायोमेडिकल दृष्टिकोण का मूल्यांकन करने के लिए मानव स्थितियों के पशु मॉडल का उपयोग करने के लिए प्रेरित करता है या, यदि पहले से ही नैदानिक अभ्यास में लागू किया गया है, तो चिकित्सीय लाभ या दुष्प्रभावों की शारीरिक उत्पत्ति की व्याख्या करने के लिए। इस प्रकार, मानव विकृति और प्रयोगशाला जानवरों में मॉडलिंग स्थिति के बीच बड़ी दूरी के बावजूद, ये प्रीक्लिनिकल दृष्टिकोण नैदानिक अभ्यास में एक सुरक्षित और प्रभावी संक्रमण के लिए आवश्यक हैं।
यह पांडुलिपि मस्तिष्क चयापचय पर डीबीएस के तीव्र परिणामों का आकलन करने के लिए, एक अनुदैर्ध्य FDG-PET अध्ययन के साथ संयुक्त मुराइन मॉडल के लिए एक प्रयोगात्मक DBS प्रोटोकॉल का वर्णन करती है। इस प्रोटोकॉल के साथ प्राप्त परिणाम डीबीएस द्वारा मस्तिष्क गतिविधि पर प्रेरित जटिल मॉड्यूलेटरी पैटर्न को उजागर करने में मदद कर सकते हैं। इसलिए, विवो में उत्तेजना के परिणामों की जांच करने के लिए एक उपयुक्त प्रयोगात्मक रणनीति प्रदान की जाती है, जिससे चिकित्सकों को विशिष्ट परिस्थितियों में चिकित्सीय प्रभावों का अनुमान लगाने और फिर रोगी की जरूरतों के लिए उत्तेजना मापदंडों को अनुकूलित करने की अनुमति मिलती है।
Protocol
Representative Results
Discussion
मस्तिष्क समारोह की समझ और न्यूरोसाइकिएट्रिक विकारों के पैथोफिज़ियोलॉजी में शामिल तंत्रिका नेटवर्क में प्रगति को देखते हुए, अधिक से अधिक शोध न्यूरोलॉजिकल-आधारित विकृति2 की एक विस्तृत श्रृं?…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
क्रिस्टीन विंटर, जूलिया क्लेन, एलेक्जेंड्रा डी फ्रांसिस्को और योलांडा सिएरा को यहां वर्णित पद्धति के अनुकूलन में उनके अमूल्य समर्थन के लिए धन्यवाद देते हैं। एमएलएस को यूरोपीय क्षेत्रीय विकास कोष (ईआरडीएफ) द्वारा सह-वित्तपोषित मिनिस्टियो डी सिएनसिया ई इनोवासियोन, इंस्टीट्यूटो डी सालुड कार्लोस III (परियोजना संख्या पीआई 17/01766 और अनुदान संख्या बीए 21/0030) द्वारा समर्थित किया गया था, “यूरोप बनाने का एक तरीका”; CIBERSAM (परियोजना संख्या CB07/09/0031); इस परियोजना की योजना 2017/085 के तहत शुरू की गई है। फंडासियोन मैपफ्रे; और फंडासियोन एलिसिया कोप्लोवित्ज़। एमसीवी को इस संस्थान के छात्रवृत्ति धारक के रूप में फंडासियन तातियाना पेरेज़ डी गुज़मान एल ब्यूनस और यूरोपीय संघ के संयुक्त कार्यक्रम – न्यूरोडीजेनेरेटिव डिजीज रिसर्च (जेपीएनडी) द्वारा समर्थित किया गया था। डीआरएम को यूरोपीय सामाजिक निधि “आपके भविष्य में निवेश” (अनुदान संख्या पीईजेडी-2018-प्री / बीएमडी -7899) द्वारा सह-वित्त पोषित किया गया था। एनएलआर को इंस्टीट्यूटो डी इन्वेस्टिगासिओन सैनिटारिया ग्रेगोरियो मारन द्वारा समर्थित किया गया था, “प्रोग्रामा इंट्राम्यूरल डी इम्पल्सो ए ला आई + डी + आई 2019″। एमडी काम मिनिस्टरियो डी सिएनसिया ई इनोवासियोन (एमसीआईएन) और इंस्टीट्यूटो डी सालुड कार्लोस III (आईएससीIII) (पीटी 20/00044) द्वारा समर्थित था। सीएनआईसी को इंस्टीट्यूटो डी सलूड कार्लोस III (आईएससीIII), मिनिस्टरियो डी सिएनसिया ई इनोवासियोन (एमसीआईएन) और प्रो सीएनआईसी फाउंडेशन द्वारा समर्थित किया गया है, और यह सेवेरो ओचोआ सेंटर ऑफ एक्सीलेंस (एसईवी-2015-0505) है।
Materials
| 7-Tesla Biospec 70/20 scanner | Bruker, Germany | SN0021 | MRI scanner for small animal imaging |
| Betadine | Meda Pharma S.L., Spain | 644625.6 | Iodine solution (iodopovidone) |
| Beurer IL 11 | Beurer | SN87318 | Infra-red light |
| Bipolar cable 50 cm w/50 cm mesh covering up to 100 cm | Plastics One, USA | 305-305 (CM) | |
| Bipolar cable TT2 50 cm up to 100 cm | Plastics One, USA | 305-340/2 | Bipolar cable TT2 50 cm up to 100 cm |
| Buprex | Schering-Plough, S.A | 961425 | Buprenorphine (analgesic) |
| Ceftriaxona Reig Jofré 1g IM | Laboratorio Reig Jofré S.A., Spain | 624239.1 | Ceftriaxone (antibiotic) |
| Commutator | Plastics One, USA | SL2+2C | 4 Channel Commutator for DBS |
| Concentric bipolar platinum-iridium electrodes | Plastics One, USA | MS303/8-AIU/Spc | Electrodes for DBS |
| Driller | Bosh | T58704 | Driller |
| FDG | Curium Pharma Spain S.A., Spain | —– | 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose (PET radiotracer) |
| Heating pad | DAGA, Spain | 23115 | Heating pad |
| Ketolar | Pfizer S.L., Spain | 776211.9 | Ketamine (anesthetic drug) |
| Lipolasic 2 mg/g | Bausch & Lomb S.A, Spain | 65277 | Ophthalmic lubricating gel |
| MatLab R2021a | The MathWorks, Inc | Support software for SPM12 | |
| MRIcro | McCausland Center for Brain Imaging, University of South Carolina, USA | v2.1.58-0 | Software for imaging preprocessing and analysis |
| Multimodality Workstation (MMWKS) | BiiG, Spain | Software for imaging processing and analysis | |
| Omicrom VISION VET | RGB Medical Devices, Spain | 731100 ReV B | Cardiorrespiratory monitor for small imaging |
| Prevex Cotton buds | Prevex, Finland | —– | Cotton buds |
| Sevorane | AbbVie Spain, S.L.U, Spain | 673186.4 | Sevoflurane (inhalatory anesthesia) |
| Small screws | Max Witte GmbH | 1,2 x 2 DIN 84 A2 | Small screws |
| Standard U-Frame Stereotaxic Instrument for Rat, 18° Ear Bar | Harvard Apparatus, USA | 75-1801 | Two-arms Stereotactic frame for rat |
| Statistical Parametric Mapping (SPM12) | The Wellcome Center for Human Neuroimaging, UCL Queen Square Institute of Neurology, UK | SPM12 | Software for voxel-wise imaging analysis |
| STG1004 | Multi Channel Systems GmbH, Germany | STG1004 | Isolated stimulator |
| SuperArgus PET/CT scanner | Sedecal, Spain | S0026403 | NanoPET/CT scanner for small animal imaging |
| Suture thread with needle, 1/º | Lorca Marín S.A., Spain | 55325 | Braided natural silk non-absorbable suture 1/0, with triangle needle |
| Technovit 4004 (powder and liquid) | Kulzer Technique, Germany | 64708471; 64708474 | Acrylic dental cement for craniotomy tap |
| Wistar rats (Rattus norvergicus) | Charles River, Spain | animal facility | Animal model used |
| Xylagesic | Laboratorios Karizoo, A.A, Spain | 572599-4 | Xylazine (anesthetic drug) |
| Normon S.A., Spain | 602910 | Mepivacaine in gel for topical use |
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