I Silico Kliniska prövningar för hjärt-kärlsjukdom

Summary

Detta protokoll demonstrerar arbetsflödet för SILICOFCM-plattformen för att automatiskt generera en parametrisk modell av vänster kammare från patientspecifika ultraljudsbilder genom att tillämpa en flerskalig elektromekanisk modell av hjärtat. Denna plattform möjliggör in silico kliniska prövningar avsedda att minska verkliga kliniska prövningar och maximera positiva terapeutiska resultat.

Abstract

SILICOFCM-projektet syftar huvudsakligen till att utveckla en beräkningsplattform för in silico kliniska prövningar av familjära kardiomyopatier (FCM). Det unika med plattformen är integrationen av patientspecifika biologiska, genetiska och kliniska bilddata. Plattformen möjliggör testning och optimering av medicinsk behandling för att maximera positiva terapeutiska resultat. Således kan biverkningar och läkemedelsinteraktioner undvikas, plötslig hjärtdöd kan förhindras och tiden mellan påbörjad läkemedelsbehandling och önskat resultat kan förkortas. Denna artikel presenterar en parametrisk modell av vänster kammare som automatiskt genereras från patientspecifika ultraljudsbilder genom att tillämpa en elektromekanisk modell av hjärtat. Läkemedelseffekter ordinerades genom specifika randvillkor för inlopps- och utloppsflöde, EKG-mätningar och kalciumfunktion för hjärtmuskelegenskaper. Genetiska data från patienter införlivades genom ventrikelväggens materiella egenskap. Apikal vyanalys innebär att segmentera vänster kammare med hjälp av ett tidigare tränat U-net-ramverk och beräkna den gränsande rektangeln baserat på längden på vänster ventrikel i den diastoliska och systoliska cykeln. M-lägesvyanalys inkluderar gränsdragning av de karakteristiska områdena i vänster kammare i M-lägesvyn. Efter att ha extraherat dimensionerna på vänster ventrikel genererades ett finita elementnät baserat på nätalternativ, och en finita elementanalyssimulering kördes med användarförsedda inlopps- och utloppshastigheter. Användare kan direkt visualisera på plattformen olika simuleringsresultat som tryckvolym, tryck-töjning och myokardiella arbetstidsdiagram, samt animationer av olika fält som förskjutningar, tryck, hastighet och skjuvspänningar.

Introduction

Den snabba utvecklingen av informationsteknik, simuleringsprogramvarupaket och medicintekniska produkter de senaste åren ger möjlighet att samla in en stor mängd klinisk information. Att skapa omfattande och detaljerade beräkningsverktyg har därför blivit avgörande för att bearbeta specifik information från överflödet av tillgängliga data.

Ur läkarnas synvinkel är det av största vikt att skilja mellan “normala” kontra “onormala” fenotyper hos en specifik patient för att uppskatta sjukdomsprogression, terapeutiska svar och framtida risker. Nya beräkningsmodeller har avsevärt förbättrat den integrativa förståelsen av hjärtmusklernas beteende vid hypertrofisk (HCM) och dilaterad (DCM) kardiomyopati¹. Det är viktigt att använda en högupplöst, detaljerad och anatomiskt korrekt modell av elektrisk aktivitet i hela hjärtat, vilket kräver massiva beräkningstider, dedikerad programvara och superdatorer ^1,2,3. En metodik för en verklig 3D-hjärtmodell har nyligen utvecklats med hjälp av en linjär elastisk och ortotrop materialmodell baserad på Holzapfel-experiment, som exakt kan förutsäga det elektriska signaltransport- och förskjutningsfältet inom hjärta⁴. Utvecklingen av nya integrativa modelleringsmetoder kan vara ett effektivt verktyg för att särskilja typen och svårighetsgraden av symtom hos patienter med multigena störningar och bedöma graden av försämring av normal fysisk aktivitet.

Det finns dock många nya utmaningar för patientspecifik modellering. De fysiska och biologiska egenskaperna hos det mänskliga hjärtat är inte möjliga att helt bestämma. Icke-invasiva mätningar innehåller vanligtvis bullriga data från vilka det är svårt att uppskatta specifika parametrar för den enskilda patienten. Storskalig beräkning kräver mycket tid att köra, medan den kliniska tidsramen är begränsad. Patientpersonuppgifter bör hanteras på ett sådant sätt att genererade metadata kan återanvändas utan att äventyra patientsekretessen. Trots dessa utmaningar kan flerskaliga hjärtmodeller innehålla en tillräcklig detaljnivå för att uppnå förutsägelser som noggrant följer observerade övergående svar, vilket ger löfte för potentiella kliniska tillämpningar.

Men oavsett den betydande vetenskapliga ansträngningen från flera forskningslaboratorier och den betydande mängden bidragsstöd finns det för närvarande bara ett kommersiellt tillgängligt mjukvarupaket för flerskaliga och helhjärtade simuleringar, kallat SIMULIA Living Heart Model⁵. Den inkluderar dynamisk elektromekanisk simulering, förfinad hjärtgeometri, en blodflödesmodell och fullständig karakterisering av hjärtvävnad, inklusive passiva och aktiva egenskaper, fibrös natur och elektriska vägar. Denna modell är avsedd för användning i personlig medicin, men den aktiva materialkarakteriseringen är baserad på en fenomenologisk modell introducerad av Guccione et ^al.6,7. Därför kan SIMULIA inte direkt och exakt översätta förändringarna i kontraktila proteinfunktionella egenskaper som observerats vid många hjärtsjukdomar. Dessa förändringar orsakas av mutationer och andra avvikelser på molekylära och subcellulära nivåer⁶. Den begränsade användningen av SIMULIA-programvara för ett litet antal applikationer i klinisk praxis är ett bra exempel på dagens kamp för att utveckla flerskaliga mänskliga hjärtmodeller på högre nivå. Å andra sidan motiverar det utvecklingen av en ny generation av flerskaliga programpaket som kan spåra effekterna av mutationer från molekylär till organskala.

Huvudsyftet med hjärtats elektrofysiologi är att bestämma signalutbredning inuti bålen och egenskaperna hos alla fack ^4,5,6. SILICOFCM^8-projektet förutsäger utvecklingen av kardiomyopatisjukdom med hjälp av patientspecifika biologiska, genetiska och kliniska avbildningsdata. Det uppnås med flerskalig modellering av det realistiska sarkomeriska systemet, patientens genetiska profil, muskelfiberriktning, vätskestrukturinteraktion och elektrofysiologikoppling. Effekterna av vänster ventrikeldeformation, mitralventilrörelse och komplex hemodynamik ger detaljerat funktionellt beteende hos hjärtförhållandena hos en specifik patient.

Denna artikel visar användningen av SILICOFCM-plattformen för en parametrisk modell av vänster kammare (LV) som genereras automatiskt från patientspecifika ultraljudsbilder med hjälp av en vätskestrukturhjärtmodell med elektromekanisk koppling. Apikal vy och M-lägesvyanalyser av LV genererades med en djupinlärningsalgoritm. Sedan, med hjälp av nätgeneratorn, byggdes den ändliga elementmodellen automatiskt för att simulera olika randvillkor för hela cykeln för LV-sammandragning⁹. På denna plattform kan användare direkt visualisera simuleringsresultaten som tryckvolym, tryckbelastning och myokardiella arbetstidsdiagram, samt animationer av olika fält som förskjutningar, tryck, hastighet och skjuvspänningar. Ingångsparametrar från specifika patienter är geometri från ultraljudsbilder, hastighetsprofil i ingångs- och utgångsgränsflödesförhållandena för LV och specifik läkemedelsbehandling (t.ex. entresto, digoxin, mavacamten, etc.).

Protocol

Protokollet i denna studie godkändes av UK National Health Service Health Research Authority North East-Tyne & Wear South Research Ethics Committee med referensnummer 18/NE/0318 den 6 februari 2019 och antogs av Institutional Review Board för varje deltagande centrum. Studien genomfördes inom ramen för principerna för god klinisk sed och efter Helsingforsdeklarationen. Informerat samtycke erhölls från alla försökspersoner som var involverade i studien. Patientuppgifterna hålls anonyma. <p class="jove_title"…

Representative Results

Som ett exempel presenteras arbetsflödet för DICOM-bildanalys i ultraljud och extrahering av LV-parametrar i figur 1. M-läge och apikal vy kan testas separat eller efter varandra, beroende på parametrarna av intresse. Om de testas efter varandra läggs resultaten till en gemensam fil (separat för systole- och diastolfaser). Om endast en vy testas tas värdena för okända parametrar från standardfilens indata.txt (bild 1). SILICOFCM-verktyget anal…

Discussion

SILICOFCM-projektet är en in silico klinisk prövningsplattform för att designa virtuella patientpopulationer för riskförutsägelse, testa effekterna av farmakologisk behandling och minska djurförsök och kliniska prövningar på människor. Testning av effekterna av farmakologisk behandling modellerades med föreskrivna inlopps-/utloppsgränsflödesförhållanden, kalciumfunktion och materialväggegenskaper. Denna plattform integrerar flerskaliga metoder på sarkomerisk nivå med helhjärtas prestanda och …

Materials

SILICOFCM project

www.silicofcm.eu

open access for registered users