I Silico Kliniske studier for kardiovaskulær sykdom

Summary

Denne protokollen demonstrerer arbeidsflyten til SILICOFCM-plattformen for automatisk å generere en parametrisk modell av venstre ventrikel fra pasientspesifikke ultralydbilder ved å bruke en multiskala elektromekanisk modell av hjertet. Denne plattformen muliggjør kliniske studier i silico som er ment å redusere reelle kliniske studier og maksimere positive terapeutiske resultater.

Abstract

SILICOFCM-prosjektet har hovedsakelig som mål å utvikle en beregningsplattform for kliniske studier av familiære kardiomyopatier (FCM). Den unike egenskapen til plattformen er integrasjonen av pasientspesifikke biologiske, genetiske og kliniske bildedata. Plattformen tillater testing og optimalisering av medisinsk behandling for å maksimere positive terapeutiske resultater. Dermed kan bivirkninger og legemiddelinteraksjoner unngås, plutselig hjertedød kan forebygges, og tiden mellom oppstart av medikamentell behandling og ønsket resultat kan forkortes. Denne artikkelen presenterer en parametrisk modell av venstre ventrikel automatisk generert fra pasientspesifikke ultralydbilder ved å bruke en elektromekanisk modell av hjertet. Legemiddeleffekter ble foreskrevet gjennom spesifikke grensebetingelser for innløps- og utløpsstrøm, EKG-målinger og kalsiumfunksjon for hjertemuskelegenskaper. Genetiske data fra pasienter ble inkorporert gjennom ventrikkelveggens materielle egenskap. Apikal visningsanalyse innebærer segmentering av venstre ventrikel ved hjelp av et tidligere trent U-nettrammeverk og beregning av grenserektangelet basert på lengden på venstre ventrikel i den diastoliske og systoliske syklusen. M-modus visningsanalyse inkluderer kanting av de karakteristiske områdene i venstre ventrikel i M-modusvisningen. Etter å ha trukket ut dimensjonene til venstre ventrikel, ble det generert et endelig elementnett basert på maskealternativer, og en endelig elementanalysesimulering ble kjørt med brukerforsynte innløps- og utløpshastigheter. Brukere kan direkte visualisere på plattformen ulike simuleringsresultater som trykkvolum, trykkbelastning og myokardiale arbeidstidsdiagrammer, samt animasjoner av forskjellige felt som forskyvninger, trykk, hastighet og skjærspenninger.

Introduction

Den raske utviklingen av informasjonsteknologi, simuleringsprogramvarepakker og medisinsk utstyr de siste årene gir mulighet for å samle inn en stor mengde klinisk informasjon. Å lage omfattende og detaljerte beregningsverktøy har derfor blitt avgjørende for å behandle spesifikk informasjon fra overflod av tilgjengelige data.

Fra legenes synspunkt er det av avgjørende betydning å skille mellom “normale” versus “unormale” fenotyper hos en bestemt pasient for å estimere sykdomsprogresjon, terapeutiske responser og fremtidige risikoer. Nylige beregningsmodeller har betydelig forbedret den integrerende forståelsen av oppførselen til hjertemuskler i hypertrofiske (HCM) og dilaterte (DCM) kardiomyopatier¹. Det er avgjørende å bruke en høyoppløselig, detaljert og anatomisk nøyaktig modell av helhjertet elektrisk aktivitet, noe som krever massive beregningstider, dedikert programvare og superdatamaskiner ^1,2,3. En metodikk for en ekte 3D-hjertemodell er nylig utviklet ved hjelp av en lineær elastisk og ortotropisk materialmodell basert på Holzapfel-eksperimenter, som nøyaktig kan forutsi det elektriske signaltransport- og forskyvningsfeltet i hjerte⁴. Utviklingen av nye integrerende modelleringsmetoder kan være et effektivt verktøy for å skille type og alvorlighetsgrad av symptomer hos pasienter med multigene lidelser og vurdere graden av svekkelse i normal fysisk aktivitet.

Det er imidlertid mange nye utfordringer for pasientspesifikk modellering. De fysiske og biologiske egenskapene til det menneskelige hjerte er ikke mulig å bestemme fullt ut. Ikke-invasive målinger inkluderer vanligvis støyende data som det er vanskelig å estimere spesifikke parametere for den enkelte pasient. Storskala beregning krever mye tid å kjøre, mens den kliniske tidsrammen er begrenset. Pasientpersonopplysninger bør håndteres på en slik måte at genererte metadata kan gjenbrukes uten at det går ut over pasientens konfidensialitet. Til tross for disse utfordringene kan multiskala hjertemodeller inkludere et tilstrekkelig detaljnivå for å oppnå spådommer som nøye følger observerte forbigående responser, og gir dermed løfte om potensielle kliniske anvendelser.

Men uavhengig av den betydelige vitenskapelige innsatsen fra flere forskningslaboratorier og den betydelige tilskuddsstøtten, er det for tiden bare en kommersielt tilgjengelig programvarepakke for multiskala og helhjertesimuleringer, kalt SIMULIA Living Heart Model⁵. Det inkluderer dynamisk elektromekanisk simulering, raffinert hjertegeometri, en blodstrømsmodell og fullstendig karakterisering av hjertevev, inkludert passive og aktive egenskaper, fibrøs natur og elektriske veier. Denne modellen er målrettet for bruk i persontilpasset medisin, men den aktive materialkarakteriseringen er basert på en fenomenologisk modell introdusert av Guccione et ^al.6,7. Derfor kan SIMULIA ikke direkte og nøyaktig oversette endringene i kontraktile proteinfunksjonelle egenskaper observert i mange hjertesykdommer. Disse endringene er forårsaket av mutasjoner og andre abnormiteter på molekylære og subcellulære nivåer⁶. Den begrensede bruken av SIMULIA-programvare for et lite antall applikasjoner i klinisk praksis er et godt eksempel på dagens kamp med å utvikle multiskala menneskelige hjertemodeller på høyere nivå. På den annen side motiverer det utviklingen av en ny generasjon multiskala programpakker som kan spore effekten av mutasjoner fra molekylær til organskala.

Hovedmålet med elektrofysiologi av hjertet er å bestemme signalutbredelse inne i torso og egenskapene til alle rom ^4,5,6. SILICOFCM^8-prosjektet forutsier utvikling av kardiomyopatisykdom ved hjelp av pasientspesifikke biologiske, genetiske og kliniske bildedata. Det oppnås med multiskala modellering av det realistiske sarkomeriske systemet, pasientens genetiske profil, muskelfiberretning, væskestrukturinteraksjon og elektrofysiologikobling. Effektene av venstre ventrikkelsdeformasjon, mitralventilbevegelse og kompleks hemodynamikk gir detaljert funksjonell oppførsel av hjerteforholdene hos en bestemt pasient.

Denne artikkelen demonstrerer bruken av SILICOFCM-plattformen for en parametrisk modell av venstre ventrikel (LV) generert automatisk fra pasientspesifikke ultralydbilder ved hjelp av en væskestruktur hjertemodell med elektromekanisk kobling. Apikal visning og M-modus visningsanalyser av LV ble generert med en dyp læringsalgoritme. Deretter, ved hjelp av maskegeneratoren, ble elementmodellen bygget automatisk for å simulere forskjellige grensebetingelser for hele syklusen for LV-sammentrekning⁹. På denne plattformen kan brukerne direkte visualisere simuleringsresultatene som trykkvolum, trykkbelastning og myokardiale arbeidstidsdiagrammer, samt animasjoner av forskjellige felt som forskyvninger, trykk, hastighet og skjærspenninger. Inngangsparametere fra spesifikke pasienter er geometri fra ultralydbilder, hastighetsprofil i inngangs- og utgangsgrensestrømningsbetingelsene for LV, og spesifikk medisinering (f.eks. entresto, digoksin, mavacamten, etc.).

Protocol

Protokollen i denne studien ble godkjent av UK National Health Service Health Research Authority North East-Tyne & Wear South Research Ethics Committee med referansenummer 18/NE/0318 6. februar 2019 og ble vedtatt av Institutional Review Board for hvert deltakende senter. Studien ble gjennomført innenfor prinsippene for god klinisk praksis og etter Helsinkideklarasjonen. Informert samtykke ble innhentet fra alle involverte i studien. Pasientinformasjonen holdes anonym. 1. Arbeidsflyt fo…

Representative Results

Som et eksempel er arbeidsflyten for ultralyd M-modus DICOM bildeanalyse og LV-parameterutvinning presentert i figur 1. M-modus og apikal visning kan testes separat eller etter hverandre, avhengig av parametrene av interesse. Hvis testet etter hverandre, blir resultatene lagt til en felles fil (separat for systole og diastole faser). Hvis bare én visning testes, hentes verdiene for ukjente parametere fra standard filinndata.txt (figur 1). SILICOFCM-ver…

Discussion

SILICOFCM-prosjektet er en in silico klinisk forsøksplattform for å designe virtuelle pasientpopulasjoner for risikoforutsigelse, testing av effekten av farmakologisk behandling og reduksjon av dyreforsøk og kliniske studier på mennesker. Testing av effekten av farmakologisk behandling ble modellert med foreskrevne strømningsbetingelser for innløps-/utløpsgrenser, kalsiumfunksjon og materialveggegenskaper. Denne plattformen integrerer multiskalametoder på sarkomerisk nivå med helhjerteytelse og det funk…

Materials

SILICOFCM project

www.silicofcm.eu

open access for registered users