Denna studie syftar till att visa att Progressive-Ratio Computer-assisted Alcohol-Infusion System (CAIS) paradigmet är en pålitlig och känslig metod som kan användas för att undersöka de motiverande egenskaperna i samband med alkohol självadministrering hos människor.
Det progressiva förhållandet (PR) självadministrationsparadigmet är en vanlig preklinisk metod som används för att undersöka motivationen för ett läkemedel som tillskrivs ett begär, belöning eller lindring av negativ påverkan. Det datorassisterade alkoholinfusionssystemet (CAIS) möjliggör intravenöst självadministreringsbeteende hos alkohol. Detta system ger utredaren kontroll över banan för varje inkrementell alkoholkoncentration (BrAC) och den maximala BrAC som tillåts under en session. Detta paradigm gör det möjligt för deltagarna att tjäna dessa alkoholbelöningar med hjälp av en sekvens av knapptryckningar som anges av utredaren. Systemet använder en fysiologiskt baserad farmakokinetisk modellbaserad algoritm för att uppnå samma inkrementella BrAC-exponering hos varje deltagare. Deltagarna (n = 11) deltog i två identiska sessioner för att undersöka test-retest tillförlitlighet, och ytterligare en grupp (n = 73) genomförde en enda session. Sessionerna började med en 25 minuters primingfas: deltagarna instruerades att trycka på en knapp ett ökande antal gånger per belöning och ackumulera fyra standardiserade inkrementella BrAC-banor. Den andra fasen bestod av ett ad-lib, PR-paradigm som varade i 125 minuter. Varje belöning krävde ett ökande antal knapptryckningar. Mått på självadministrering inkluderade: genomsnittlig och topp BrAC, totala belöningar som tjänats, totalt gram etanol som konsumeras per enhet totalt kroppsvatten, det totala antalet knapptryckningar och den genomsnittliga hastigheten för knapptryckning. Självadministrationsåtgärder var starkt korrelerade både mellan och inom sessioner, vilket visade test-omtesttillförlitlighet och intern konsistens. Den senaste tidens dryckeshistoria var starkt förknippad med självförvaltningsåtgärder; Tyngre drinkare valde större alkohol självadministration. Dessa resultat indikerar tillförlitligheten och känsligheten hos denna progressiva förhållande intravenös alkohol självadministreringsmetod för att bedöma alkoholens motiverande egenskaper, med potential för förbättrad testning av effekten av nya läkemedel som tros minska konsumtionen av alkohol. Denna metod kan användas för att förstå de genetiska och miljömässiga determinanterna för självadministrering av alkohol hos människor.
De beroendeframkallande egenskaperna hos droger kan utvärderas med hjälp av självadministrationsparadigmer. Självadministrationsparadigmer har använts för att studera utvecklingen av alkoholberoende i djurmodeller 1,2,3, liksom effektiviteten av läkemedel som används för att behandla alkoholberoende genom att minska drickandet hos individer 4,5,6. För att bedöma alkoholens motivationsegenskaper utvecklades ett progressivt förhållande (PR) schemaparadigm med användning av intravenös alkohol. PR-scheman kräver en fördefinierad, ökande mängd arbete för att få nästa belöning. Den senast slutförda arbetsnivån för att få en belöning (totala intjänade belöningar) kallas brytpunkten (BP). BP är alltså ett mått på motivationen för den förstärkaren.
Prekliniska undersökningar har använt PR-schemaparadigmet för att bedöma en mängd olika faktorer som är involverade i motivationen att arbeta för etanol, såsom sigmareceptorer7,8, glukokortikoidreceptor9, genetiska determinanter10, samt screening för molekylära mål för läkemedelsutveckling11. Mänskliga studier har varit mindre omfattande i deras användning av PR-paradigmet för att karakterisera motivationen för att söka alkohol, även om det har använts för att studera andra missbruksdroger som heroin och kokain12,13.
Mänskliga alkoholstudier som använder ett PR-schema har mestadels använt orala självadministreringsmetoder för alkohol, som undersöker effekten av naltrexon 14, liksom rollen av dopamin15 och nikotin16 i alkohol självadministrering. I dessa studier administreras alkohol vanligtvis genom intag av en blandning av alkohol i olika koncentrationer i en mängd olika fordon och utförs ofta i en “laboratoriebarmiljö”. De erbjuder antingen “standardiserade drycker” som innehåller fasta mängder alkohol per drink eller kroppsviktsjusterade mängder alkohol per dryck 4,5,6,17,18, vilket i allmänhet anger en maximal exponering. Intags-PR-paradigmerna stöter på flera svårigheter relaterade till dosering. Betydande variation i absorptionen och mindre mängder i fördelningen och metabolismen av alkohol mellan deltagarna innebär att den inkrementella BrAC-banan efter konsumtion av varje belöning inte kan kontrolleras eller standardiseras. Mängden alkohol som tillhandahålls måste begränsas så att den kumulativa BrAC för den snabbaste absorberaren inte överskrider säkra gränser19. Motivationen att söka alkohol är också föremål för variation i deltagarnas förväntningar och erfarenhet när det gäller de dryckesegenskaper som används.
Ett alternativt tillvägagångssätt inkluderar intravenös (IV) administrering av alkohol. Den intravenösa självadministreringssystemmetoden för alkohol som beskrivs här använder en fysiologiskt baserad farmakokinetisk (PBPK) modell för att kontinuerligt beräkna de exakta infusionshastigheterna som krävs för att producera en specificerad BrAC. PBPK-modellens parametrar är individualiserade, baserat på kända värden på ålder, kön, längd och vikt. Kompensation för individuella skillnader i farmakokinetiken för alkohol, och undvikande av variationen i absorption, möjliggör direkt kontroll av inkrementell exponering för alkohol ganska sekundärt genom doseringen. Denna realtidsjustering ger experimentören kontroll över tidsförloppet för en persons inkrementella BrAC till önskad hastighet, nivå och varaktighet för exponering20,21. De inkrementella exponeringarna är desamma för varje deltagare, vilket ger ett paradigm där variation i den övergripande banan återspeglar variation i deltagarens motivation snarare än farmakokinetiska variationer. Eftersom detta intravenösa självadministreringssystem för alkohol beräknar den framtida tidsförloppet för BrAC i realtid, kan initiering av en belöning som skulle överskrida en förinställd säkerhetsgräns uteslutas22. Således har varje deltagare säker tillgång till hela exponeringsområdet som är utformat i experimentet. Med IV-administration har deltagaren inte heller någon erfarenhet att basera förväntningar på konsekvensen av att dricka annat än effekten av alkohol.
Tidigare intravenösa självadministreringsstudier av alkohol med hjälp av ett paradigm med fri tillgång visade hög variation mellan individer i självadministreringsbeteende23 och hög test-retest-tillförlitlighet vid upprepade sessioner hos friska icke-beroende drinkare24. Intravenös självadministrering av alkohol användes i en pilotstudie som använde en uppmärksamhetsuppgift som den arbetsform som krävdes. Studien drog slutsatsen att paradigmet är effektivt för att upptäcka en interaktion mellan genotyp och lorazepambehandling i motivationen för att söka alkohol25. Efterföljande arbete identifierade könsskillnader som svar på avhållsamhet26. Denna modell har visat sig vara en mänsklig translationell parallellmodell för prekliniska “villiga” beteenden27. En annan studie med detta system visade att de som inducerades i ett negativt humörtillstånd som uppvisade större negativa brådskande poäng hade en högre brytpunkt och högre kumulativt arbete med könsspecifika effekter28,29.
I den aktuella studien levererades BrAC-belöningar genom infusion av en 6% V / V etanollösning genom en ven i den främre cubitala fossan i armbågen30. Arbetet definierades av antalet knapptryckningar som var nödvändiga för att få en stegvis ökning av BrAC. Antalet knapptryckningar ökade för varje efterföljande belöning. När deltagaren arbetade för sin 10: e belöning var han / hon tvungen att trycka på knappen 1 600 gånger och för den 15:e, nästan 10 000 gånger. Varje belöning bestod av en ökning på 7,5 mg/dL jämfört med nuvarande BrAC, stigande med en hastighet av 3,0 mg/dL per minut i 2,5 minuter och sjönk sedan med en hastighet av -1,0 mg/dL per minut tills nästa belöning initierades. De första 25 minuterna bestod av fyra primingexponeringar som föranledde 2,5 minuters mellanrum, dvs. att ta emot alla fyra primingexponeringarna inom de första 10 minuterna, vilket resulterade i en topp BrAC nära 30 mg / dL. Denna procedur gjorde det möjligt för deltagaren att uppleva en alkoholbelöning samt öva på att använda knappen. Sedan vilade deltagaren i 15 min. Efter detta 25 minuters primingintervall började en ad-lib PR-period som varade i 2 timmar. Mått på självadministration inkluderade: genomsnittlig och topp BrAC, totala belöningar som tjänats, totalt gram EtOH som konsumeras per enhet totalt kroppsvatten, det totala antalet knapptryckningar och den genomsnittliga hastigheten för knapptryckning.
Hittills har det gjorts ett litet antal studier om PR-scheman med alkohol hos människor och färre som använder IV-alkohol. Därför syftade studien till att utveckla en modell med ett PR-schema med hjälp av ett datorassisterat självadministrationssystem som människor skulle svara på. Det andra syftet var att utvärdera test-retest-tillförlitligheten hos PR-alkoholåtgärder som BrAC-exponering till följd av alkoholens självadministreringsbeteende och respons hos icke-beroende friska deltagare. Det tredje syftet var att undersöka påverkan av den senaste dryckeshistorien och sex på detta alkoholsjälvadministrationsbeteende. Eftersom den inkrementella BrAC-exponeringen var densamma bland deltagarna kunde påverkan av dessa faktorer bedömas, liksom individuella svar på alkohol. Andra faktorer av intresse var personlighets- och förväntansmått.
Genom att demonstrera repeterbarheten av individens svar på PR-schemat och dess känslighet för olika determinanter (såsom den senaste drickshistorien) kan detta paradigm kvalificeras för att utvärdera effekten av mediciner på motivation för alkoholanvändningsstörning, liksom genetikens roll i alkoholanvändningsstörning. Detta laboratorietillvägagångssätt skulle förbättra förståelsen för både genetiska och miljömässiga determinanter för självadministrationsbeteende och motivation att konsumera alkohol.
Detta protokoll ger bevis för att ett progressivt förhållande intravenöst självadministreringsförfarande för alkohol framgångsrikt mäter motivation för alkoholkonsumtion hos människor. Metoden utvidgar den ursprungliga prekliniska progressiva kvotmodellen till människor37. Test-retest-resultat indikerar att detta paradigm ger ett tillförlitligt protokoll för att testa motivation för att söka alkohol vid upprepade besök. Detta protokoll är också känsligt för variationer i alkoholkonsumtionsbeteende under en session, åtgärder som kan ha potential att påverka motivationen för alkohol, såsom alkoholförväntningar, och att associera skillnader i den senaste drickshistorien och kan återspegla de subjektiva svaren inom sessionen på alkohol. Stöd för effektiviteten av detta förfarande har också publicerats på andra håll, vilket visar större subjektivt svar när det gäller önskan om mer alkohol27,28,29,38 och större konsumtion av alkohol 39.
Eftersom intravenös administrering av alkohol kombineras med individualiserade PBPK-baserade beräkningar av infusionshastigheten uppnås en signifikant förbättring av orala alkoholmetoder (som kan ha en 3-4-faldig skillnad)19. CAIS minskar signifikant dessa interindividuella skillnader i distribution och eliminering av alkohol genom att kringgå gastrointestinal absorption. Med hjälp av den tidigare nämnda PBPK-modellbaserade algoritmen20 föreskriver systemet sedan den inkrementella banan för BrAC, som sedan kan justeras av utredaren för deras specifika protokoll22,23,27.
Detta protokoll ger en plattform för alkoholkonsumtion som är enkel att modifiera för att matcha de egenskaper som studeras i deltagargruppen och kan justeras för att återspegla frågan om intresse. Till exempel var införandet av en primingfas specifikt för denna studie; Andra alternativ är att ta bort grundningsfasen eller att tillhandahålla en specifik målnivå eller exponering. Sådana ändringar inkluderar justeringar av belöningsegenskaperna, det arbete som krävs för att uppnå en belöning, tidpunkten för alkoholleverans, studiens längd, säkerhetsavgränsning och förmågan att inkludera en alternativ belöning, vanligtvis placebo (t.ex. saltlösning).
I experiment med intag av alkohol begränsar uppmärksamhet på säkerhetsproblem mängden alkohol som är tillgänglig för deltagaren för leverans under en studie. den resulterande toppen BrAC är vanligtvis mycket lägre än en deltagare skulle konsumera utanför laboratoriet. Med hjälp av intravenös infusion i kombination med individualiserad PBPK-modellering i realtid av BrAC:s framtida bana styr systemet exponeringen. En säkerhetsgräns kan föreskrivas, och alla deltagare har tillgång till topp BrAC som är typiska för berusningsdrickande om de väljer. För närvarande rekommenderade säkerhetsgränser är 120 mg / dL hos måttliga drinkare, 150 mg / dL hos tunga drinkare och 180 mg / dL hos beroende drinkare. I paradigmet för fri tillgång kommer vissa drinkare fortfarande att nå och behålla dessa gränser. I PR-paradigmet kan den högsta BrAC-exponeringen begränsas genom att specificera den uppsättning arbetssekvenskrav, med tanke på den inkrementella belöningsexponering som valts. Genom att använda en progressiv kvotmetod är resultatet som används för att mäta önskan om alkohol mängden arbete som produceras för att få en exponering för alkohol som uppfyller den önskan. Dessutom kan måttet på falska knapptryckningar vara en begränsning. Andra faktorer kan påverka antalet falska knapptryckningar, såsom trötthet, vilken typ av knapp som används (vår knapp kontra ett musklick) eller alkoholförgiftning. Variationer av detta tillvägagångssätt som tillämpas av Plawecki et al. har använts för att övervinna denna begränsning med hjälp av en modifierad PR-uppgift som kallas Constant Attention Task (CAT)25,26.
Den viktigaste begränsningen är bristen på en naturalistisk miljö eftersom denna procedur vanligtvis görs på sjukhus eller laboratorium och använder en metod för alkoholadministration utanför deltagarens erfarenhet. Mer fördelaktigt, genom att eliminera miljösignaler för alkoholkonsumtion, tillåter dessa begränsningar experimenterna flexibiliteten att införa dessa element tillbaka i experimentet. Till exempel kan datorskärmen formateras för att inkludera en stapelinställning, rummet där experimentet utförs kan ändras så att det ser mer ut som en bar, luktsignaler om alkohol eller visuella signaler om alkohol kan också introduceras.
Betydelsen av denna metod är att den ger direkt kontroll över inkrementell BrAC-exponering, vilket ger intervall och flexibilitet när det gäller alkoholleverans som orala alkoholmetoder inte kan ge. Det är viktigt att detta paradigm för intravenös självadministrering av alkohol i progressivt förhållande översätter arbetsinsats till exponeringar som är konsekventa inom och mellan deltagare och ger lätt mätbara resultat. Inställningsfilen som definierar arbetssekvenser och inkrementella belöningsexponeringar är enkel att ändra och skräddarsy för experiment. En alternativ metod för förskrivningsarbete som använder IV-alkohol och progressivt förhållande inkluderar en uppmärksamhetskomponent25,26. Denna metod kräver att deltagaren arbetar för alkoholen baserat på att utföra en uppgift som kräver konstant uppmärksamhet för att fungera framgångsrikt. Denna metod anpassar sig för att kompensera för både effekterna av alkohol och trötthet.
En av de viktigaste tillämpningarna för denna metod är läkemedelsutveckling i laboratoriemiljö. Tillämpningen av detta system på relevanta kliniska populationer är en mycket lovande och viktig riktning för att bestämma effektiviteten av mediciner på motivation för alkoholbelöningar. Test-retest av detta protokoll stöder åtgärdernas tillförlitlighet, medan progressivt förhållande lindrar oron för tyngre drinkare som når BrAC-taket samtidigt som en åtgärd som direkt tar itu med motivationen för att söka alkohol bibehålls. Dessutom kan användningen av detta protokoll ge ett bättre tillfälle att undersöka genetiska och miljömässiga bestämningsfaktorer för alkoholsökning.
The authors have nothing to disclose.
Detta arbete stöddes av National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism Division of Clinical and Biological Research (Z1A AA 000466). CAIS-programvaran utvecklades med stöd från Sean O’Connor, Martin Plawecki, James Hays och Victor Vitvitskiy från Indiana Alcohol Research Center (P60 AA 07611). Martin Plawecki stöds också av NIAAA R01 AA027236. CAIS-PR-paradigmer utvecklades med ytterligare stöd från Ulrich Zimmermann och Vijay Ramchandani. Författarna tackar Dr. Mary Lee, Dr. Nancy Diazgranados, Dr. David T. George och sjuksköterska LaToya Sewell för medicinskt stöd och övervakning av deltagarnas säkerhet, samt Dr. Reza Momenan för operativt stöd. Författarna vill också tacka personalen på 5-SW-dagsjukhuset och 1-HALC-alkoholkliniken vid NIH Clinical Center. Författarna tackar forskningsassistenterna för deras operativa stöd till studien, inklusive Molly Zametkin, Jonathan Westman, Kristin Corey, Lauren Blau och Courtney Vaughan. Slutligen är författarna tacksamma och uppskattande för den kliniska tillsynen och vägledningen från den avlidne Dr. Daniel Hommer.
Alcohol Infusate | AKORN Pharmaceuticals | https://www.akorn.com/ | 95% ethanol solution can be purchased and diluted to 6% V/V ethanol solution. Must contact company for a quote |
Breath Alcohol Meter Draeger models 6820 or 5820 | Draeger Safety Diagnostics | https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Alcotest-6820; https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Draeger-Alcotest-5820 | To collect breathalyzer readings |
Computer-assisted Alcohol Infusion System (CAIS) | Indiana University | To adapt CAIS for one's own research aims, contact the corresponding author Dr. Bethany Stangl and Dr. Martin Plawecki | |
Digital Refractometer | Atago | PR-32α (atago-usa.com) | To test the alcohol concentration of the infusate |
Griffin Powermate buttons | CDW Government Inc. | Item was discontinued 2018; currently working on a replacement | |
iMed Gemini PC-2TX Infusion Pump | Soma Technology, Inc. or DiaMedical USA | http://www.somatechnology.com/ OR https://diamedicalusa.com/medical-equipment/on-site-repairs-preventive-maintenance/infusion-pump-repair-service/alaris-infusion-pumps/alaris-imed-gemini-pc-2tx-infusion-pump-2/ | Infusion pump. Must contact company for a quote as product is not shown on the website. |
Laptop/Computer | CDW Government Inc. | https://www.cdwg.com/search/computers/laptops-2-in-1s/laptops/?w=CB2&filter=af_system_notebook _type_cb2_ss%3a(%22Notebook%22) |
OS, Windows 7 or newer (with updates installed); Administrative privileges; MS Office (including Excel); At least 3 usb ports on PC, and a port multiplier depending on actual experiment. |
Secure Dongle | SecuTech | https://esecutech.com/store/unikey/unikey-drive/unikey-drive-2gb | For CAIS software and data storage |
StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable – M/M | CDW Government Inc. | StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable – M/M – ICUSB232V2 – – (cdwg.com) | To connect laptop to IV pump |
StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable – Serial Adapter | CDW Government Inc. | StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable – Serial Adapter – ICUSB232C2 – – (cdwg.com) | To connect laptop to IV pump |
StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter F F serial adaptor | CDW Government Inc. | https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386543.aspx?pfm=srh | To connect laptop to IV pump |
StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter M F serial adaptor | CDW Government Inc. | https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386544.aspx?enkwrd=StarTech%20com%20DB9%20to%20RJ45%20Modular%20Adapter%20M%20F%20serial%20adapter&pfm=srh | To connect laptop to IV pump |
USB extension cable 12' | CDW Government Inc. | https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-10ft-USB-2.0-Extension-Cable-A-to-A-Cable-Black/2274398.aspx?pfm=srh | To connect and extend the button in reach of the participant |
VGA Cable 12' | BestBuy | https://www.bestbuy.com/site/insignia-12-vga-cable-black/5884115.p?skuId=5884115 | To connect monitor to laptop |