Beregningsmodellering af retinale neuroner til visuel proteseforskning - grundlæggende tilgange

Summary

Vi opsummerer en arbejdsgang til beregningsmæssigt at modellere en retinal neurons adfærd som reaktion på elektrisk stimulering. Beregningsmodellen er alsidig og omfatter automatiseringstrin, der er nyttige til at simulere en række fysiologiske scenarier og foregribe resultaterne af fremtidige in vivo / in vitro-undersøgelser .

Abstract

Computational modellering er blevet en stadig vigtigere metode inden for neural engineering på grund af dens evne til at forudsige adfærd i in vivo og in vitro systemer. Dette har den vigtigste fordel at minimere antallet af dyr, der kræves i en given undersøgelse ved at give en ofte meget præcis forudsigelse af fysiologiske resultater. Inden for visuel protese har beregningsmodellering en række praktiske anvendelser, herunder information om design af et implanterbart elektrodeararray og forudsigelse af visuelle opfattelser, der kan fremkaldes gennem levering af elektriske impulser fra det nævnte array. Nogle modeller beskrevet i litteraturen kombinerer en tredimensionel (3D) morfologi til beregning af det elektriske felt og en kabelmodel af neuronen eller neurale netværk af interesse. For at øge tilgængeligheden af denne totrinsmetode for forskere, der kan have begrænset tidligere erfaring med beregningsmodellering, leverer vi en video af de grundlæggende tilgange, der skal tages for at konstruere en beregningsmodel og bruge den til at forudsige de fysiologiske og psykofysiske resultater af stimuleringsprotokoller, der anvendes via en visuel protese. Vejledningen omfatter trinene til at opbygge en 3D-model i en FEM-software (finite element modeling), konstruktionen af en retinal ganglioncellemodel i en multi-compartmental neuron beregningssoftware, efterfulgt af sammenlægning af de to. En finite element modellering software til numerisk løsning af fysiske ligninger ville blive brugt til at løse elektrisk feltfordeling i vævets elektriske stimuleringer. Derefter blev specialiseret software til simulering af de elektriske aktiviteter i en neural celle eller et netværk brugt. For at følge denne vejledning kræves kendskab til arbejdsprincippet for en neuroprostese samt neurofysiologiske begreber (f.eks. Handlingspotentialemekanisme og en forståelse af Hodgkin-Huxley-modellen).

Introduction

Visuelle neuroprosteser er en gruppe enheder, der leverer stimuleringer (elektrisk, lys osv.) til de neurale celler i den visuelle vej for at skabe fosfener eller fornemmelse af at se lyset. Det er en behandlingsstrategi, der har været i klinisk brug i næsten et årti for mennesker med permanent blindhed forårsaget af degenerative retinale sygdomme. Typisk vil et komplet system omfatte et eksternt kamera, der fanger den visuelle information omkring brugeren, en strømforsyning og computerenhed til at behandle og oversætte billedet til en række elektriske impulser og et implanteret elektrodearray, der grænseflader det neurale væv og leverer de elektriske impulser til neurale celler. Arbejdsprincippet gør det muligt at placere en visuel neuroprotese på forskellige steder langs den visuelle vej fra nethinden til den visuelle cortex, så længe den er nedstrøms fra det beskadigede væv. Et flertal af den nuværende forskning i visuelle neuroproteser fokuserer på at øge effektiviteten af stimuleringen og forbedre den rumlige skarphed for at give en mere naturlig vision.

I bestræbelserne på at forbedre effektiviteten af stimuleringen har beregningsmodellering været en omkostnings- og tidseffektiv metode til at validere et protesedesign og simulere dets visuelle resultat. Beregningsmodellering på dette område blev populær siden 1999, da Greenberg¹ modellerede reaktionen fra en retinal ganglioncelle på ekstracellulære elektriske stimuli. Siden da er beregningsmodellering blevet brugt til at optimere parametrene for den elektriske puls ^2,3 eller det geometriske design af elektroden ^4,5. På trods af variationen i kompleksitet og forskningsspørgsmål fungerer disse modeller ved at bestemme den elektriske spændingsfordeling i mediet (f.eks. Neuralt væv) og estimere det elektriske respons, som neuronerne i nærheden vil producere på grund af den elektriske spænding.

Den elektriske spændingsfordeling i en leder kan findes ved at løse Poisson-ligningerne⁶ på alle steder:

hvor E er det elektriske felt, V det elektriske potentiale, J strømtætheden, og σ er den elektriske ledningsevne. I ligningen angives en gradientoperator. I tilfælde af stationær strøm pålægges modellen følgende grænsebetingelser:

hvor n er det normale for overfladen, repræsenterer Ω grænsen, og I₀ repræsenterer den specifikke strøm. Sammen skaber de elektrisk isolering ved de ydre grænser og skaber en strømkilde til en valgt grænse. Hvis vi antager en monopolær punktkilde i et homogent medium med en isotrop ledningsevne, kan det ekstracellulære elektriske potentiale på et vilkårligt sted beregnes med⁷:

hvor I_e er strømmen og er afstanden mellem elektroden og målepunktet. Når mediet er inhomogent eller anisotropisk, eller elektrodearrayet har flere elektroder, kan en beregningspakke til numerisk løsning af ligningerne være praktisk. En finite-element modelleringssoftware⁶ opdeler volumenlederen i små sektioner kendt som ‘elementer’. Elementerne er forbundet med hinanden, således at virkningerne af ændring i et element påvirker ændring i andre, og det løser de fysiske ligninger, der tjener til at beskrive disse elementer. Med den stigende beregningshastighed for moderne computere kan denne proces afsluttes inden for få sekunder. Når det elektriske potentiale er beregnet, kan man derefter estimere neuronens elektriske respons.

En neuron sender og modtager information i form af elektriske signaler. Sådanne signaler kommer i to former – graduerede potentialer og handlingspotentialer. Graduerede potentialer er midlertidige ændringer i membranpotentialet, hvor spændingen over membranen bliver mere positiv (depolarisering) eller negativ (hyperpolarisering). Graduerede potentialer har typisk lokaliserede effekter. I celler, der producerer dem, er handlingspotentialer alt-eller-intet-reaktioner, der kan rejse lange afstande langs længden af en axon. Både graduerede og handlingspotentialer er følsomme over for det elektriske såvel som det kemiske miljø. En aktionspotentiel spike kan produceres af forskellige neuronale celletyper, herunder retinale ganglionceller, når et tærskeltransmembranpotentiale krydses. Handlingspotentialet spiking og formering udløser derefter synaptisk transmission af signaler til nedstrøms neuroner. En neuron kan modelleres som et kabel, der er opdelt i cylindriske segmenter, hvor hvert segment har kapacitans og modstand på grund af lipiddobbeltlagsmembranen⁸. Et neuronberegningsprogram⁹ kan estimere den elektriske aktivitet af en elektrisk spændende celle ved at diskretisere cellen i flere rum og løse den matematiske model¹⁰:

I denne ligning er C_mmembrankapacitansen, V _e,n er det ekstracellulære potentiale ved knude n, V_i,n det intracellulære potentiale ved knude n, R n den intracellulære (langsgående) modstand ved knude n, og _I-ion er den ioniske strøm, der går gennem ionkanalerne ved knude _n. Værdierne af V fra FEM-modellen implementeres som V_e,n for alle knuder i neuronen, når stimuleringen er aktiv.

Transmembranstrømmene fra ionkanaler kan modelleres ved hjælp af Hodgkin-Huxley-formuleringer¹¹:

hvor g i er kanalens specifikke konduktans, V _m transmembranpotentialet (V _i,n – V_e,n) og E_ion ionkanalens reverseringspotentiale. For spændingsstyrede kanaler, såsom Na-kanal, introduceres dimensionsløse parametre, m og h, der beskriver sandsynligheden for åbning eller lukning af kanalerne:

hvor er den maksimale membrankonduktans for den pågældende ionkanal, og værdierne for parametrene m og h er defineret ved differentialligninger:

hvor α x og β_x er spændingsafhængige funktioner, der definerer ionkanalens hastighedskonstanter. De har normalt form af:

Værdierne af parametrene i disse ligninger, herunder maksimal konduktans, samt konstanterne A, B, C og D, blev typisk fundet fra empiriske målinger.

Med disse byggesten kan modeller af forskellige kompleksiteter bygges ved at følge de beskrevne trin. En FEM-software er nyttig, når Poisson-ligningen ikke kan løses analytisk, såsom i tilfælde af inhomogen eller anisotrop konduktans i volumenlederen, eller når elektrodearrayets geometri er kompleks. Efter at de ekstracellulære potentielle værdier er blevet løst, kan neuronkabelmodellen derefter løses numerisk i neuronberegningssoftwaren. Kombination af de to software muliggør beregning af en kompleks neuroncelle eller netværk til et ikke-ensartet elektrisk felt.

En simpel to-trins model af en retinal ganglioncelle under en suprachoroidal stimulering vil blive bygget ved hjælp af de førnævnte programmer. I denne undersøgelse vil nethindeganglioncellen blive udsat for en række størrelser af elektriske strømimpulser. Placeringen af cellen i forhold til stimulus er også varieret for at vise afstands-tærskelforholdet. Desuden inkluderer undersøgelsen en validering af beregningsresultatet mod en in vivo-undersøgelse af den kortikale aktiveringstærskel ved hjælp af forskellige størrelser af stimuleringselektrode 12 samt en in vitro-undersøgelse, der viser forholdet mellem elektrode-neuronafstanden og aktiveringstærsklen¹³.

Protocol

1. Opsætning af finite element-modellen til elektriske potentialeberegninger Bestem simuleringstrinnene og kompleksiteten af modellenBEMÆRK: Formålet med det første trin er at afklare formålet med modelleringen, som bestemmer de nødvendige elementer i modellen og simuleringsproceduren. Et vigtigt punkt at overveje er adfærden af neurale celler, der skal vises af modellen, og hvilken testprotokol der ville være nødvendig for at demonstrere denne adfærd. Denne undersøgelse viser et…

Representative Results

Vi gennemførte to simuleringsprotokoller for at demonstrere brugen af modellen. Den første protokol involverede at variere elektrodestørrelsen, samtidig med at neuronens placering og de elektriske pulsparametre blev holdt den samme. Den anden protokol involverede at skifte neuronen i x-retningen i 100 μm trin, mens elektrodens størrelse forblev konstant. For begge protokoller var den anvendte puls en enkelt katodisk-første bifasisk puls på 0,25 ms bredde med et mellemrum på 0,05 ms. For den første protokol blev …

Discussion

I dette papir har vi demonstreret en modelleringsarbejdsgang, der kombinerede endeligt element og biofysisk neuronmodellering. Modellen er meget fleksibel, da den kan ændres i sin kompleksitet, så den passer til forskellige formål, og den giver en måde at validere resultaterne mod empiriske fund. Vi demonstrerede også, hvordan vi parameteriserede modellen for at muliggøre automatisering.

To-trins modelleringsmetoden kombinerer fordelene ved at bruge FEM og neuron computational suite til …

Materials

Computer workstation	N/A	N/A	Windows 64-bit operating system, at least 4GB of RAM, at least 3 GB of disk space
Anaconda Python	Anaconda Inc.	Version 3.9	The open source Individual Edition containing Python 3.9 and preinstalled packages to perform data manipulation, as well as Spyder Integrated Development Environment. It could be used to control the simulation, as well as to display and analyse the simulation data.
COMSOL Multiphysics	COMSOL	Version 5.6	The simulation suite to perform finite element modelling. The licence for the AC/DC module should be purchased. The Application Builder capability should be included in the licence to follow the automation tutorial.
NEURON	NEURON	Version 8.0	A freely-distributed software to perform the computation of neuronal cells and/or neural networks.