Görsel Protez Araştırmaları için Retinal Nöronların Hesaplamalı Modellemesi - Temel Yaklaşımlar

Summary

Bir retinal nöronun elektriksel stimülasyona yanıt olarak davranışlarını hesaplamalı olarak modellemek için bir iş akışını özetliyoruz. Hesaplamalı model çok yönlüdür ve bir dizi fizyolojik senaryoyu simüle etmede ve gelecekteki in vivo / in vitro çalışmaların sonuçlarını tahmin etmede yararlı olan otomasyon adımlarını içerir.

Abstract

Hesaplamalı modelleme, in vivo ve in vitro sistemlerin davranışlarını tahmin etme kapasitesi nedeniyle sinir mühendisliğinde giderek daha önemli bir yöntem haline gelmiştir. Bu, fizyolojik sonuçların genellikle çok kesin bir tahminini sağlayarak belirli bir çalışmada gerekli olan hayvan sayısını en aza indirmenin temel avantajına sahiptir. Görsel protez alanında, hesaplamalı modelleme, implante edilebilir bir elektrot dizisinin tasarımının bilgilendirilmesi ve söz konusu diziden elektriksel uyarıların iletilmesiyle ortaya çıkabilecek görsel algıların tahmin edilmesi de dahil olmak üzere bir dizi pratik uygulamaya sahiptir. Literatürde açıklanan bazı modeller, elektrik alanını hesaplamak için üç boyutlu (3D) bir morfolojiyi ve ilgilenilen nöronun veya sinir ağının bir kablo modelini birleştirir. Bu iki adımlı yöntemin, hesaplamalı modellemede daha önce sınırlı deneyime sahip olabilecek araştırmacılara erişilebilirliğini artırmak için, hesaplamalı bir model oluşturmak ve bunu uygulanan stimülasyon protokollerinin fizyolojik ve psikofiziksel sonuçlarını tahmin etmede kullanmak için alınacak temel yaklaşımların bir videosunu sunuyoruz. görsel bir protez. Kılavuz, sonlu elemanlar modelleme (FEM) yazılımında bir 3B model oluşturma adımlarını, çok bölmeli bir nöron hesaplama yazılımında retinal ganglion hücre modelinin oluşturulmasını ve ardından ikisinin birleştirilmesini içerir. Fiziksel denklemleri sayısal olarak çözmek için sonlu elemanlar modelleme yazılımı, dokunun elektriksel uyarımlarındaki elektrik alan dağılımını çözmek için kullanılacaktır. Daha sonra, bir sinir hücresinin veya ağın elektriksel aktivitelerini simüle etmek için özel bir yazılım kullanıldı. Bu öğreticiyi takip etmek için, bir nöroprotezin çalışma prensibinin yanı sıra nörofizyolojik kavramlara (örneğin, aksiyon potansiyeli mekanizması ve Hodgkin-Huxley modelinin anlaşılması) aşina olmak gerekecektir.

Introduction

Görsel nöroprotezler, fosfenler veya ışığı görme hissi yaratmak için görsel yoldaki sinir hücrelerine stimülasyonlar (elektrik, ışık vb.) ileten bir grup cihazdır. Dejeneratif retina hastalıklarının neden olduğu kalıcı körlüğü olan kişiler için neredeyse on yıldır klinik kullanımda olan bir tedavi stratejisidir. Tipik olarak, eksiksiz bir sistem, kullanıcının etrafındaki görsel bilgileri yakalayan harici bir kamera, görüntüyü işlemek ve bir dizi elektrik darbesine çevirmek için bir güç kaynağı ve bilgi işlem ünitesi ve sinir dokusunu birbirine bağlayan ve elektrik darbelerini sinir hücrelerine ileten implante edilmiş bir elektrot dizisi içerecektir. Çalışma prensibi, görsel bir nöroprotezin, hasarlı dokudan aşağı doğru olduğu sürece, retinadan görsel kortekse giden görsel yol boyunca farklı bölgelere yerleştirilmesine izin verir. Görsel nöroprotezlerdeki mevcut araştırmaların çoğu, stimülasyonun etkinliğini arttırmaya ve daha doğal bir görüş sağlamak için mekansal keskinliği geliştirmeye odaklanmaktadır.

Stimülasyonun etkinliğini artırma çabalarında, hesaplamalı modelleme, bir protez tasarımını doğrulamak ve görsel sonucunu simüle etmek için maliyet ve zaman etkili bir yöntem olmuştur. Bu alandaki hesaplamalı modelleme, Greenberg 1’in retinal ganglion hücresinin hücre dışı elektriksel uyaranlara tepkisini modellediği için 1999’dan beri popülerlik kazanmıştır. O zamandan beri, elektrik darbesi 2,3’ün parametrelerini veya ^{elektrot 4,5’in} geometrik tasarımını optimize etmek için hesaplamalı modelleme kullanılmıştır. Karmaşıklık ve araştırma sorularındaki çeşitliliğe rağmen, bu modeller ortamdaki (örneğin, sinir dokusu) elektrik voltajı dağılımını belirleyerek ve çevredeki nöronların elektrik voltajı nedeniyle üreteceği elektriksel tepkiyi tahmin ederek çalışır.

Bir iletkendeki elektriksel gerilim dağılımı, Poisson denklemleri^6’nın tüm konumlarda çözülmesiyle bulunabilir:

burada E elektrik alanı, V elektrik potansiyeli, J akım yoğunluğu ve σ elektrik iletkenliğidir. Denklemdeki bir gradyan işlecini gösterir. Sabit akım durumunda, modele aşağıdaki sınır koşulları uygulanır:

burada n , yüzeyin normalidir, Ω sınırı temsil eder ve I₀ , belirli akımı temsil eder. Birlikte, dış sınırlarda elektrik yalıtımı oluştururlar ve seçilen bir sınır için bir akım kaynağı oluştururlar. İzotropik iletkenliğe sahip homojen bir ortamda bir monopolar nokta kaynağı varsayarsak, keyfi bir konumdaki hücre dışı elektrik potansiyeli⁷ ile hesaplanabilir:

burada I_e akımdır ve elektrot ile ölçüm noktası arasındaki mesafedir. Ortam homojen değilse veya anizotropik olduğunda veya elektrot dizisi birden fazla elektrota sahipse, denklemleri sayısal olarak çözmek için bir hesaplama paketi uygun olabilir. Sonlu elemanlar modelleme yazılımı⁶ , hacim iletkenini ‘elemanlar’ olarak bilinen küçük bölümlere ayırır. Elementler birbirleriyle bağlantılıdır, öyle ki bir elementteki değişimin etkileri diğerlerindeki değişimi etkiler ve bu elementleri tanımlamaya yarayan fiziksel denklemleri çözer. Modern bilgisayarların artan hesaplama hızıyla, bu işlem saniyeler içinde tamamlanabilir. Elektrik potansiyeli hesaplandıktan sonra, nöronun elektriksel tepkisi tahmin edilebilir.

Bir nöron, elektrik sinyalleri şeklinde bilgi gönderir ve alır. Bu tür sinyaller iki şekilde gelir – derecelendirilmiş potansiyeller ve eylem potansiyelleri. Derecelendirilmiş potansiyeller, membran boyunca voltajın daha pozitif (depolarizasyon) veya negatif (hiperpolarizasyon) hale geldiği membran potansiyelindeki geçici değişikliklerdir. Derecelendirilmiş potansiyellerin tipik olarak lokalize etkileri vardır. Onları üreten hücrelerde, aksiyon potansiyelleri, bir aksonun uzunluğu boyunca uzun mesafeler kat edebilen ya hep ya hiç tepkileridir. Hem derecelendirilmiş hem de aksiyon potansiyelleri, elektriksel ve kimyasal ortama duyarlıdır. Bir aksiyon potansiyeli artışı, bir eşik transmembran potansiyeli aşıldığında, retinal ganglion hücreleri de dahil olmak üzere çeşitli nöronal hücre tipleri tarafından üretilebilir. Aksiyon potansiyeli yükselme ve yayılma daha sonra sinyallerin aşağı akış nöronlarına sinaptik iletimini tetikler. Bir nöron, silindirik segmentlere bölünmüş bir kablo olarak modellenebilir, burada her segment, lipit çift katmanlı membran⁸ nedeniyle kapasitans ve dirence sahiptir. Bir nöron hesaplama programı⁹ , hücreyi birden fazla bölmeye ayırarak ve matematiksel model^10’u çözerek elektriksel olarak uyarılabilir bir hücrenin elektriksel aktivitesini tahmin edebilir:

Bu denklemde, C_mmembran kapasitansıdır, V e,n n düğümündeki hücre dışı potansiyeldir, V_i,n düğümdeki hücre içi potansiyel, R_ndüğümdeki hücre içi (uzunlamasına direnç) dirençtir ve I_{iyonu, n} düğümündeki iyon kanallarından geçen iyonik akımdır. FEM modelinden V değerleri, stimülasyon aktif olduğunda nörondaki tüm düğümler için V_e,n olarak uygulanır.

İyon kanallarından gelen transmembran akımları, Hodgkin-Huxley formülasyonları¹¹ kullanılarak modellenebilir:

burada g i kanalın spesifik iletkenliği, V _m transmembran _potansiyeli (V i,n – V_e,n) ve E_{iyonu iyon} kanalının tersine çevirme potansiyelidir. Na kanalı gibi gerilim kapılı kanallar için, kanalların açılma veya kapanma olasılığını tanımlayan boyutsuz parametreler, m ve h tanıtılır:

burada belirli iyon kanalı için maksimum membran iletkenliği ve m ve h parametrelerinin değerleri diferansiyel denklemlerle tanımlanır:

burada x ve _x α β, iyon kanalının hız sabitlerini tanımlayan voltaja bağlı fonksiyonlardır. Genellikle şu şekli alırlar:

Maksimum iletkenlik de dahil olmak üzere bu denklemlerdeki parametrelerin değerleri ve A, B, C ve D sabitleri tipik olarak ampirik ölçümlerden bulunmuştur.

Bu yapı taşlarıyla, açıklanan adımlar izlenerek farklı karmaşıklıklara sahip modeller oluşturulabilir. Bir FEM yazılımı, Poisson denklemi analitik olarak çözülemediğinde, örneğin hacim iletkeninde homojen olmayan veya anizotropik iletkenlik durumunda veya elektrot dizisinin geometrisi karmaşık olduğunda kullanışlıdır. Hücre dışı potansiyel değerler çözüldükten sonra, nöron kablosu modeli daha sonra nöron hesaplama yazılımında sayısal olarak çözülebilir. İki yazılımı birleştirmek, karmaşık bir nöron hücresinin veya ağının düzgün olmayan bir elektrik alanına hesaplanmasını sağlar.

Suprakoroidal stimülasyon altında retinal ganglion hücresinin iki aşamalı basit bir modeli, yukarıda belirtilen programlar kullanılarak oluşturulacaktır. Bu çalışmada, retinal ganglion hücresi bir dizi elektriksel akım darbesine maruz bırakılacaktır. Hücrenin uyarana göre konumu da mesafe-eşik ilişkisini göstermek için değişir. Ayrıca, çalışma, hesaplama sonucunun, farklı boyutlarda stimülasyon elektrodu¹² kullanılarak kortikal aktivasyon eşiğinin in vivo çalışmasına karşı doğrulanmasının yanı sıra, elektrot-nöron mesafesi ile aktivasyon eşiği¹³ arasındaki ilişkiyi gösteren bir in vitro çalışmayı da içermektedir.

Protocol

1. Elektrik potansiyeli hesaplamaları için sonlu elemanlar modelinin kurulması Simülasyon adımlarını ve modelin karmaşıklığını belirlemeNOT: İlk adımın amacı, modelin ve simülasyon prosedürünün gerekli unsurlarını belirleyecek olan modellemenin amacını açıklığa kavuşturmaktır. Dikkate alınması gereken önemli bir nokta, model tarafından gösterilmesi gereken sinir hücrelerinin davranışı ve bu davranışı göstermek için hangi test protokolünün gerek…

Representative Results

Modelin kullanımını göstermek için iki simülasyon protokolü gerçekleştirdik. İlk protokol, nöronun yerini ve elektriksel darbe parametrelerini aynı tutarken elektrot boyutunu değiştirmeyi içeriyordu. İkinci protokol, elektrotun boyutu sabit kalırken, nöronun x yönünde 100 μm adımlarla kaydırılmasını içeriyordu. Her iki protokol için de kullanılan darbe, 0.05 ms fazlar arası boşluğa sahip 0.25 ms genişliğinde tek bir katodik-ilk bifazik darbeydi. İlk protokol için, elektrotun yarıçap?…

Discussion

Bu yazıda, sonlu elemanlar ve biyofiziksel nöron modellemesini birleştiren bir modelleme iş akışı gösterdik. Model, karmaşıklığında farklı amaçlara uyacak şekilde değiştirilebildiği için oldukça esnektir ve sonuçları ampirik bulgulara karşı doğrulamanın bir yolunu sağlar. Ayrıca, otomasyonu etkinleştirmek için modeli nasıl parametrelendirdiğimizi de gösterdik.

İki aşamalı modelleme yöntemi, hücre dışı bir stimülasyon varlığında nöronun kablo denkl…

Materials

Computer workstation	N/A	N/A	Windows 64-bit operating system, at least 4GB of RAM, at least 3 GB of disk space
Anaconda Python	Anaconda Inc.	Version 3.9	The open source Individual Edition containing Python 3.9 and preinstalled packages to perform data manipulation, as well as Spyder Integrated Development Environment. It could be used to control the simulation, as well as to display and analyse the simulation data.
COMSOL Multiphysics	COMSOL	Version 5.6	The simulation suite to perform finite element modelling. The licence for the AC/DC module should be purchased. The Application Builder capability should be included in the licence to follow the automation tutorial.
NEURON	NEURON	Version 8.0	A freely-distributed software to perform the computation of neuronal cells and/or neural networks.