एक बेंचटॉप रिओमीटर का उपयोग करके वायुमार्ग बलगम के तेजी से व्हिस्कोइलिस्टिक लक्षण वर्णन
Summary
बलगम के विस्कोइलिस्टिक गुण म्यूकोसिलियरी क्लीयरेंस में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। हालांकि, पारंपरिक बलगम rheological तकनीकों को जटिल और समय लेने वाले दृष्टिकोण की आवश्यकता होती है। यह अध्ययन एक बेंचटॉप रिओमीटर के उपयोग के लिए एक विस्तृत प्रोटोकॉल प्रदान करता है जो तेजी से और मज़बूती से व्हिस्कोइलिस्टिक माप कर सकता है।
Abstract
म्यूको-ऑब्सट्रक्टिव फेफड़ों के रोगों (जैसे, अस्थमा, क्रोनिक ऑब्सट्रक्टिव पल्मोनरी डिजीज, सिस्टिक फाइब्रोसिस) और अन्य श्वसन स्थितियों (जैसे, वायरल / बैक्टीरियल संक्रमण) में, बलगम बायोफिजिकल गुणों को गोब्लेट सेल हाइपरसेक्रेशन, वायुमार्ग निर्जलीकरण, ऑक्सीडेटिव तनाव और बाह्य कोशिकीय डीएनए की उपस्थिति से बदल दिया जाता है। पिछले अध्ययनों से पता चला है कि थूक viscoelasticity फुफ्फुसीय समारोह के साथ सहसंबद्ध है और थूक rheology (जैसे, mucolytics) को प्रभावित करने वाले उपचार के परिणामस्वरूप उल्लेखनीय नैदानिक लाभ हो सकते हैं। सामान्य तौर पर, गैर-न्यूटोनियन तरल पदार्थों के rheological माप विस्तृत, समय लेने वाले दृष्टिकोण (जैसे, समानांतर / शंकु-प्लेट rheometers और / या माइक्रोबीड कण ट्रैकिंग) को नियोजित करते हैं जिन्हें परख करने और डेटा की व्याख्या करने के लिए व्यापक प्रशिक्षण की आवश्यकता होती है। इस अध्ययन ने Rheomuco की विश्वसनीयता, पुनरुत्पादन और संवेदनशीलता का परीक्षण किया, जो एक उपयोगकर्ता के अनुकूल बेंचटॉप डिवाइस है जिसे 5 मिनट के भीतर नैदानिक नमूनों के लिए रैखिक व्हिस्कोइलिस्टिक मोडुली (जी,जी”, जी *, और टैन δ) और जेल पॉइंट विशेषताओं (γसी और σसी) प्रदान करने के लिए कतरनी-तनाव स्वीप के साथ गतिशील दोलन का उपयोग करके तेजी से माप करने के लिए डिज़ाइन किया गया है। डिवाइस के प्रदर्शन को बलगम सिमुलेंट, 8 एमडीए पॉलीइथिलीन ऑक्साइड (पीईओ) की विभिन्न सांद्रता का उपयोग करके मान्य किया गया था, और पारंपरिक थोक rheology माप के खिलाफ। स्थिति दमा (एसए) के साथ एक intubated रोगी से काटा एक नैदानिक पृथक तो तीन गुना माप में मूल्यांकन किया गया था और माप के बीच भिन्नता का गुणांक <10% है। एसए बलगम पर एक शक्तिशाली बलगम को कम करने वाले एजेंट, टीसीईपी के पूर्व विवो उपयोग के परिणामस्वरूप लोचदार मापांक में पांच गुना कमी आई और समग्र रूप से अधिक “तरल-जैसे” व्यवहार की ओर एक परिवर्तन हुआ (उदाहरण के लिए, उच्च तन δ)। साथ में, इन परिणामों से पता चलता है कि परीक्षण किए गए बेंचटॉप रिओमीटर नैदानिक और अनुसंधान सेटिंग्स में बलगम व्हिस्कोइलिस्टिसिटी के विश्वसनीय उपाय कर सकते हैं। संक्षेप में, वर्णित प्रोटोकॉल का उपयोग म्यूकोएक्टिव दवाओं (जैसे, rhDNase, N-acetyl cysteine) के प्रभावों का पता लगाने के लिए किया जा सकता है, ताकि मामले-दर-मामले के आधार पर उपचार को अनुकूलित किया जा सके, या उपन्यास यौगिकों के प्रीक्लिनिकल अध्ययन में।
Introduction
अस्थमा, क्रोनिक ऑब्सट्रक्टिव पल्मोनरी डिजीज (सीओपीडी), सिस्टिक फाइब्रोसिस (सीएफ), और अन्य श्वसन स्थितियों, जैसे वायरल और बैक्टीरियल निमोनिया सहित म्यूको-ऑब्सट्रक्टिव वायुमार्ग रोग, दुनिया भर में प्रचलित स्वास्थ्य चिंताएं हैं। जबकि पैथोफिजियोलॉजी प्रत्येक स्थिति के बीच बहुत भिन्न होती है, एक आम प्रमुख विशेषता असामान्य म्यूकोसिलियरी क्लीयरेंस है। स्वस्थ फेफड़ों में, बलगम वायुमार्ग उपकला को साँस के कणों को फंसाने और रोगजनकों के खिलाफ एक भौतिक बाधा प्रदान करने के लिए लाइनों। एक बार स्रावित होने के बाद, वायुमार्ग बलगम, ~ 97.5% पानी, 0.9% नमक, ~ 1.1% गोलाकार प्रोटीन, और ~ 0.5% म्यूकिन्स से बना होता है, धीरे-धीरे सिलिया 1,2 की समन्वित पिटाई से ग्लोटिस की ओर ले जाया जाता है। म्यूकिन्स बड़े ओ-लिंक्ड ग्लाइकोप्रोटीन हैं जो बलगम के अलग-अलग विस्कोइलिस्टिक गुणों को प्रदान करने के लिए गैर-सहसंयोजक और सहसंयोजक बांड के माध्यम से बातचीत करते हैं, जो कुशल परिवहन के लिए आवश्यक है3। परिवर्तित आयन परिवहन, म्यूसिन खुलासा, इलेक्ट्रोस्टैटिक इंटरैक्शन, क्रॉस-लिंकिंग, या संरचना में परिवर्तन के कारण म्यूसिन नेटवर्क की अल्ट्रास्ट्रक्चर में परिवर्तन बलगम व्हिस्कोइलिस्टिसिटी को काफी प्रभावित कर सकते हैं और म्यूकोसिलियरीक्लियरेंस 4,5 को खराब कर सकते हैं। इसलिए, वायुमार्ग बलगम के बायोफिजिकल गुणों में परिवर्तन की पहचान करना रोग रोगजनन को समझने और उपन्यास म्यूकोएक्टिव यौगिकों का परीक्षण करनेके लिए आवश्यक है।
विभिन्न कारकों से फेफड़ों में अनियमित बलगम का उत्पादन हो सकता है। सीओपीडी में, सिगरेट के धुएं की पुरानी साँस लेना गोब्लेट सेल मेटाप्लासिया के परिणामस्वरूप बलगम हाइपरसेक्रेटेशन को ट्रिगर करता है, साथ ही सिस्टिक फाइब्रोसिस ट्रांसमेम्ब्रेन चालकता नियामक (सीएफटीआर) चैनल के डाउनरेगुलेशन के माध्यम से वायुमार्ग निर्जलीकरण, जिससे बलगम हाइपरकॉन्सन्ट्रेशन और छोटे वायुमार्ग रुकावट 7,8 हो जाते हैं। इसी तरह, सीएफटीआर जीन में उत्परिवर्तन से जुड़ा एक आनुवंशिक विकार सीएफटीआर जीन में उत्परिवर्तन से जुड़ा एक आनुवंशिक विकार, चिपचिपा, अनुयायी बलगम के उत्पादन की विशेषता है जोपरिवहन 8,9 के लिए अपर्याप्त है। संक्षेप में, सीएफटीआर शिथिलता वायुमार्ग की सतह तरल कमी, बहुलक म्यूसिन उलझन, और जैव रासायनिक इंटरैक्शन में वृद्धि को प्रेरित करती है, जिसके परिणामस्वरूप पुरानी सूजन और जीवाणु संक्रमण होता है। इसके अलावा, स्थैतिक बलगम में फंसी भड़काऊ कोशिकाएं जेल मैट्रिक्स में एक और बड़े अणु, डीएनए को जोड़कर बलगम की विस्कोलिस्टिकिटी को और बढ़ाती हैं, जिससे वायुमार्ग की रुकावट 5 बिगड़ जातीहै। फेफड़ों के समग्र स्वास्थ्य पर बलगम rheology के महत्व के सबसे अच्छे उदाहरणों में से एक सिस्टिक फाइब्रोसिस रोगियों के उपचार में पुनः संयोजक मानव DNFase (rhDNase) के उदाहरण द्वारा प्रदान किया जाता है। rhDNase के प्रभावों को पहली बार expectorated थूक पर पूर्व विवो का प्रदर्शन किया गया था, जिसने चिपचिपा बलगम सेमिनटों 10,11 के भीतर एक बहते हुए तरल में संक्रमण दिखाया था। सीएफ रोगियों में नैदानिक परीक्षणों से पता चला है कि rhDNase साँस लेने के साथ वायुमार्ग बलगम viscoelasticity को कम करने से फुफ्फुसीय तीव्रता की दर में कमी आई है, और फेफड़ों के कार्य और समग्र रोगी कल्याणमें सुधार हुआ है 12,13,14। नतीजतन, निकासी की सुविधा के उद्देश्य से rhDNase साँस लेना दो दशकों से अधिक समय तक सीएफ रोगियों के लिए देखभाल का मानक बन गया। सीएफ में बलगम जलयोजन के लिए साँस हाइपरटोनिक खारा के उपयोग के साथ इसी तरह के नैदानिक लाभ देखे गए थे, जो कि रियोलॉजिकल गुणों में परिवर्तन के साथ सहसंबद्ध थे और इसके परिणामस्वरूप म्यूकोसिलियरी क्लीयरेंस त्वरण और फेफड़ों के कार्य में सुधारहुआ 15,16। इसलिए, नैदानिक सेटिंग्स में बलगम व्हिस्कोइलिस्टिक गुणों को मापने के लिए एक तेजी से और विश्वसनीय प्रोटोकॉल चिकित्सीय दृष्टिकोण को अनुकूलित करने के लिए महत्वपूर्ण है।
यहां परीक्षण किया गया बेंचटॉप रिओमीटर बलगम / थूक के नमूनों के व्यापक व्हिस्कोइलिस्टिक मापन करने के लिए एक तेज और सुविधाजनक विकल्प प्रदान करता है। नियंत्रित कोणीय विस्थापन के साथ गतिशील दोलनों का उपयोग करते हुए, उपकरण समायोज्य समानांतर प्लेटों (जैसे, किसी न किसी या चिकनी ज्यामिति) की एक जोड़ी के माध्यम से विरूपण प्रदान करता है ताकि 15 nN के संकल्पों के साथ टोक़ और विस्थापन को मापा जा सके। m और 150 nm, क्रमशः17. गैर-rheology विशेषज्ञों के लिए अनुकूलित उपयोगकर्ता दिशानिर्देशों के साथ संयुक्त एक डिफ़ॉल्ट मानकीकृत अंशांकन सीधे माप के लिए अनुमति देता है और ऑपरेटर त्रुटियों के जोखिम को कम करता है। डिवाइस एक तनाव स्वीप वक्र का उत्पादन करता है जिसे वास्तविक समय (~ 5 मिनट के भीतर) में संसाधित और विश्लेषण किया जाता है और स्वचालित रूप से रैखिक व्हिस्कोइलिस्टिक (जी’, जी “, जी *, और टैन δ) और जेल बिंदु (γसी, और σसी) विशेषताओं (तालिका 1 देखें) दोनों प्रदान करता है। लोचदार या भंडारण मापांक (जी’) वर्णन करता है कि एक नमूना तनाव का जवाब कैसे देता है (यानी, अपने मूल आकार में लौटने की क्षमता), जबकि चिपचिपा या हानि मापांक (जी “) साइनसोइडल विरूपण के प्रति चक्र में विलुप्त ऊर्जा का वर्णन करता है (यानी, अणुओं के घर्षण के कारण खोई गई ऊर्जा)। जटिल या गतिशील मापांक (जी *) तनाव के लिए तनाव का अनुपात है, जो कर्तन विस्थापन (यानी, समग्र व्हिस्कोइलिस्टिक गुणों) के जवाब में आंतरिक बल बिल्डअप की मात्रा का वर्णन करता है। अवमंदन कारक (टैन δ) लोचदार मापांक के लिए चिपचिपा मापांक का अनुपात है, जो ऊर्जा को नष्ट करने के लिए एक नमूने की क्षमता को इंगित करता है (यानी, एक कम तन δ एक लोचदार-प्रमुख / ठोस-जैसे व्यवहार को इंगित करता है, जबकि एक उच्च तन δ एक चिपचिपा-प्रमुख / तरल जैसे व्यवहार को इंगित करता है)। जेल बिंदु विशेषताओं के लिए, क्रॉसओवर स्ट्रेन (γसी) कतरनी तनाव का माप है, जिसकी गणना कतरनी अंतराल ऊंचाई के लिए विक्षेपण पथ के अनुपात से की जाती है, जिस पर नमूना एक ठोस-जैसे तरल जैसे व्यवहार से तरल जैसे व्यवहार में संक्रमण करता है और परिभाषा के अनुसार दोलन तनाव पर होता है जहां जी = जी ” या तन δ = 1। क्रॉसओवर उपज तनाव (σसी) डिवाइस द्वारा लागू तनाव की मात्रा का एक उपाय है जिस पर लोचदार और चिपचिपा मोडुली पार करता है। स्वस्थ स्पुटा में, लोच तनाव के लिए यांत्रिक प्रतिक्रिया पर हावी होती है (जी ‘> जी”)। म्यूको-ऑब्सट्रक्टिव बीमारियों में, जी और जी दोनों “पैथोलॉजिकल बलगमपरिवर्तनों के परिणामस्वरूप 17,18,19 बढ़ जाते हैं। डिवाइस की परिचालन सादगी ऑनसाइट माप की सुविधा प्रदान करती है और विश्लेषण के लिए एक ऑफसाइट सुविधा के लिए नमूना भंडारण / परिवहन / शिपमेंट की आवश्यकता को दरकिनार करती है, इस प्रकार इन जैविक नमूनों के गुणों पर समय और फ्रीज-पिघलने वाले प्रभावों से बचती है।
इस अध्ययन में, विभिन्न सांद्रता (1%-3%) के 8 एमडीए पॉलीथीन ऑक्साइड (पीईओ) समाधानों का उपयोग वाणिज्यिक बेंचटॉप रिओमीटर (सामग्री की तालिका) की मापने की सीमा को मान्य करने के लिए किया गया था और प्राप्त एकाग्रता-निर्भर वक्र की तुलना सीधे पारंपरिक थोक रिओमीटर (सामग्री की तालिका) के साथ प्राप्त मापों से की गई थी। ). rheological माप की repeatability तो एक intubated रोगी की स्थिति दमा (एसए) से पीड़ित से bronchoscopically काटा बलगम का उपयोग कर मूल्यांकन किया गया था, अस्थमा की तीव्रता का एक चरम रूप bronchospasm, eosinophilic सूजन, और बलगम hyperproduction की विशेषता एक पर्यावरणीय या संक्रामक एजेंट 8,20 के जवाब में . इस मामले में, एसए रोगी को गंभीर श्वसन विफलता के लिए प्रेरित किया गया था और आक्रामक मानक अस्थमा उपचारों के बावजूद अकेले यांत्रिक वेंटिलेशन के साथ रोगी को प्रभावी ढंग से और सुरक्षित रूप से समर्थन करने में असमर्थता के कारण ईसीएमओ (एक्स्ट्राकॉर्पोरियल झिल्ली ऑक्सीजनेशन) की आवश्यकता थी। लोबार पतन के लिए एक नैदानिक रूप से इंगित ब्रोंकोस्कोपी के दौरान, मोटे, स्पष्ट, दृढ़ स्राव को लोबार ब्रांकाई को बाधित करने के लिए नोट किया गया था और खारा धोने का उपयोग करके एस्पिरेटेड किया गया था। संग्रह के तुरंत बाद, अतिरिक्त खारा एस्पिरेट से हटा दिया गया था और शेष एसए नमूने के व्हिस्कोइलिस्टिक गुणों का विश्लेषण बेंचटॉप डिवाइस का उपयोग करके किया गया था। अतिरिक्त नमूना एलीकोट को कम करने वाले एजेंट, ट्राइस (2-कार्बोक्सिलिथाइल) फॉस्फीन हाइड्रोक्लोराइड (टीसीईपी) के साथ इलाज किया गया था, यह निर्धारित करने के लिए कि क्या इस प्रोटोकॉल का उपयोग चिकित्सीय यौगिक प्रभावकारिता पूर्व विवो को चिह्नित करने के लिए किया जा सकता है।
परिणामों से पता चला है कि इस प्रोटोकॉल और बेंचटॉप डिवाइस का उपयोग नैदानिक सेटिंग में प्रभावी ढंग से किया जा सकता है। पीईओ एकाग्रता-निर्भर वक्र (चित्रा 1 ए) से निर्धारित rheological गुण परीक्षण किए गए बेंचटॉप डिवाइस और एक पारंपरिक समानांतर प्लेट रिओमीटर (चित्रा 1 बी) के बीच अप्रभेद्य थे। एसए बलगम के तीन गुना माप दोहराए जाने योग्य थे, जी * के लिए भिन्नता के 10% गुणांक के साथ, जी ‘, और जी” समापन बिंदु और बलगम व्हिस्कोइलिस्टिसिटी में पर्याप्त असामान्यताओं को प्रतिबिंबित करते थे जो इस रोगी के मामले में नैदानिक रूप से स्पष्ट थे (चित्रा 1 डी)। अंत में, TCEP के साथ पूर्व विवो उपचार के परिणामस्वरूप जी और जी “में महत्वपूर्ण कमी आई, और टैन δ में वृद्धि हुई, जो म्यूसिन नेटवर्क (चित्रा 2) में परिवर्तन द्वारा उपचार के प्रति जवाबदेही का प्रदर्शन करती है। अंत में, एक बेंचटॉप रिओमीटर का उपयोग करके यह प्रोटोकॉल क्लिनिक से प्राप्त बलगम नमूनों के व्हिस्कोइलिस्टिक गुणों का आकलन करने के लिए एक सरल और प्रभावी दृष्टिकोण प्रदान करता है। इस क्षमता का उपयोग देखभाल के लिए सटीक दवा दृष्टिकोण को सुविधाजनक बनाने के लिए किया जा सकता है, क्योंकि चिकित्सक ऑनसाइट अनुमोदित म्यूकोएक्टिव दवाओं की प्रभावकारिता का परीक्षण कर सकते हैं, जो वैकल्पिक उपचार विकल्पों की पहचान करने में मदद कर सकते हैं। इसके अलावा, इस दृष्टिकोण का उपयोग नैदानिक परीक्षणों में जांच दवाओं के प्रभावों की जांच करने के लिए किया जा सकता है।
Protocol
Representative Results
Discussion
बलगम के अद्वितीय व्हिस्कोइलिस्टिक गुण स्वस्थ वायुमार्ग को बनाए रखने में आवश्यक हैं। आंतरिक और बाहरी कारक वायुमार्ग बलगम बायोफिजिकल गुणों को बदल सकते हैं, जिससे म्यूको-ऑब्सट्रक्टिव बीमारियों की विश…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
इस पत्र वर्टेक्स फार्मास्यूटिकल्स (Ehre RIA पुरस्कार) और CFF-समर्थित अनुसंधान EHRE20XX0 से अनुदान द्वारा समर्थित है।
Materials
| Capillary Pistons Tips | Gilson | CP1000 | |
| Discovery Hybrid Rheometer-3 | TA Instruments | DHR-3 Bulk Rheometer manufactured by TA Instruments in New Castle, DE: Used to preform rheological tests. |
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| Graphing Software | GraphPad Prism | GraphPad Software (San Diego, CA) used for data analysis | |
| Microcentrifuge Tube | Costar | 3621 | |
| Peltier plate | TA Instruments | Temperature control system manufactured by TA Instruments in New Castle, DE |
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| Polyethylene oxide | Sigma | 372838 | 8 MDa polymer used as mucus simulant |
| Positive Displacement Pipette | Gilson | M1000 | Pipette used for handling viscous solutions |
| Rheomuco | Rheonova | Benchtop Rheometer manufactured by Rheonova in France: Used to preform rheological tests. | |
| Rough Lower Geometries | Rheonova | D-1811-007 | 25mm Diameter |
| Rough Upper Geometries | Rheonova | U-1811-007 | 25mm Diameter |
| Smooth Upper Parallel Plate | TA Instruments | 20mm Diameter | |
| tris(2-carboxyethyl)phosphine | Sigma | 646547-10X1ML | TCEP: Potent reducing agent. |
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