Koroner Mikrovasküler Disfonksiyonun Non-invaziv Değerlendirmesi için Vazoaktif Solunum Manevraları ile Oksijenasyona Duyarlı Kardiyak MRG

Summary

Mikrovasküler fonksiyonun vazoaktif solunum manevraları ile birlikte oksijenasyona duyarlı kardiyak manyetik rezonans görüntüleme ile değerlendirilmesi, in vivo miyokardiyal oksijenasyondaki hızlı dinamik değişiklikleri değerlendirme yeteneği açısından benzersizdir ve bu nedenle koroner vasküler fonksiyon için kritik öneme sahip bir tanı tekniği olarak hizmet edebilir.

Abstract

Oksijenasyona duyarlı kardiyak manyetik rezonans görüntüleme (OS-CMR), endojen bir doku kontrast kaynağı olarak deoksihemoglobinin doğal paramanyetik özelliklerini kullanan bir tanı tekniğidir. Güçlü bir farmakolojik olmayan vazomotor uyaran olarak standartlaştırılmış vazoaktif solunum manevraları (hiperventilasyon ve apne) ile birlikte kullanılan OS-CMR, miyokardiyal oksijenasyondaki değişiklikleri izleyebilir. Kardiyak siklus sırasında ve vazoaktif manevralar boyunca bu tür değişikliklerin ölçülmesi, koroner makro ve mikrovasküler fonksiyon için belirteçler sağlayabilir ve böylece herhangi bir ekstrinsik, intravenöz kontrast veya farmakolojik stres ajanına olan ihtiyacı ortadan kaldırabilir.

OS-CMR, T2* ağırlıklı görüntülerin kan oksijenasyonuna karşı iyi bilinen hassasiyetini kullanır. Oksijenasyona duyarlı görüntüler, modifiye edilmiş standart bir klinik kararlı durum serbest presesyon (SSFP) sine dizisi kullanılarak herhangi bir kardiyak MRI tarayıcısında elde edilebilir, bu da bu tekniği satıcıdan bağımsız ve kolayca uygulanabilir hale getirir. Vazoaktif solunum manevrası olarak, 120 s serbest solunum, 60 s tempolu hiperventilasyon ve ardından en az 30 s’lik ekspiratuar nefes tutma ile 4 dakikalık bir solunum protokolü uyguluyoruz. Miyokardiyal doku oksijenasyonunun bu manevraya bölgesel ve küresel yanıtı, sinyal yoğunluğu değişimi izlenerek değerlendirilebilir. Solunumla indüklenen miyokardiyal oksijenasyon rezervi (B-MORE) olarak adlandırılan hiperventilasyon sonrası nefes tutmanın ilk 30 saniyesindeki değişim, sağlıklı insanlarda ve çeşitli patolojilerde incelenmiştir. Vazoaktif manevralarla oksijene duyarlı CMR taramaları yapmak için ayrıntılı bir protokol sağlanmıştır.

Obstrüktif koroner arter darlığı olmayan indüklenebilir iskemi (INOCA), korunmuş ejeksiyon fraksiyonu (HFpEF) olan kalp yetmezliği veya kalp nakli sonrası mikrovasküler disfonksiyon gibi henüz tam olarak anlaşılmamış durumlarda mikrovasküler disfonksiyonu olan hastalarda gösterildiği gibi, bu yaklaşım koroner vasküler fonksiyon hakkında benzersiz, klinik olarak önemli ve tamamlayıcı bilgiler sağlar.

Introduction

Oksijenasyona duyarlı kardiyak manyetik rezonans görüntüleme (OS-CMR), endojen bir MR kontrast^kaynağı olarak deoksihemoglobinin doğal paramanyetik özelliklerini kullanır ^1,2,3. Güçlü bir farmakolojik olmayan vazomotor uyaran olarak standartlaştırılmış vazoaktif solunum manevraları (hiperventilasyon ve apne) ile kombinasyon halinde kullanılan OS-CMR, vasküler fonksiyon için bir belirteç olarak miyokardiyal oksijenasyondaki değişiklikleri izleyebilir, böylece herhangi bir dışsal, intravenöz kontrast veya farmakolojik stres ajanına olan ihtiyacı ortadan kaldırabilir ^4,5,6.

Nefes tutma ve hiperventilasyon dahil olmak üzere solunum manevraları, vazohareketi değiştirmek için oldukça etkili vazoaktif önlemlerdir ve güvenlikleri ve basitlikleri nedeniyle, tanısal prosedürün bir parçası olarak kontrollü endotelyal bağımlı vazomotion için idealdir. Çalışmalar, hiperventilasyonu müteakip bir nefes tutma^4,7 ile birleştirirken ek bir etkinlik göstermiştir, çünkü böyle bir protokol sırasında^, vazokonstriksiyonu (kan karbondioksitinin ilişkili azalması yoluyla) vazodilatasyon (kan karbondioksitinin artması) takip eder; bu nedenle, sağlıklı bir vasküler sistem, miyokardiyal kan akışında güçlü bir artışla vazokonstriksiyondan vazodilatasyona kadar tüm aralık boyunca geçiş yapar, bu da miyokardiyal oksijenasyonu ve dolayısıyla OS-CMR görüntülerinde gözlemlenebilir sinyal yoğunluğunu arttırır. Elde etme için sine görüntülerinin kullanılması, adenozin infüzyonu⁸ ile karşılaştırıldığında daha iyi bir sinyal-gürültü oranı ile kardiyak faz çözümlü sonuçlara da izin verir.

Solunum manevraları, koroner vasküler fonksiyonun değerlendirilmesinde kullanılabilecek vazoaktif değişiklikleri indüklemek için farmakolojik stres ajanlarının yerini alabilir. Bu sadece hasta riskini, lojistik çabaları ve ilgili maliyetleri azaltmakla kalmaz, aynı zamanda klinik olarak daha anlamlı sonuçlar sağlamaya da yardımcı olur. Adenozin gibi farmakolojik stres ajanları endotel bağımlı bir yanıtı tetikler ve böylece endotel fonksiyonunun kendisini yansıtır. Şimdiye kadar endotel fonksiyonunun bu şekilde spesifik bir şekilde değerlendirilmesi, yalnızca endotelyal bağımlı bir vazodilatör olarak asetilkolinin intrakoroner uygulamasıyla mümkün olmuştur. Bununla birlikte, bu prosedür oldukça invazivdir ^2,9 ve bu nedenle nadiren gerçekleştirilir.

Doğrudan biyobelirteçlere erişimi olmayan çeşitli tanı teknikleri, eksojen bir kontrast maddenin doku alımı gibi vekil belirteçleri kullanmıştır. Bir veya iki intravenöz erişim hattına duyulan ihtiyaç, şiddetli böbrek hastalığı veya atriyoventriküler blok gibi kontrendikasyonlar ve potansiyel olarak ciddi yan etkilerin yönetimi konusunda eğitim almış personelin fiziksel varlığına duyulan ihtiyaç ile sınırlıdırlar^10,11. Bununla birlikte, koroner fonksiyonun mevcut görüntülemesindeki en önemli sınırlama, vekil bir belirteç olarak miyokard perfüzyonunun, vasküler disfonksiyonun en önemli aşağı akış sonucu olarak miyokardiyal doku oksijenasyonunu yansıtmamasıdır².

Sağlıklı bireyler, koroner arter hastalığı (KAH) olan hastalarda makrovasküler hastalık ve obstrüktif uyku apnesi (OSA) olan hastalarda mikrovasküler disfonksiyon, obstrüktif koroner arter darlığı olmayan iskemi (INOCA), kalp nakli sonrası ve korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliği (HFpEF) dahil olmak üzere çok sayıda senaryoda vasküler fonksiyonu değerlendirmek için vazoaktif solunum manevralarına sahip OS-CMR ^{kullanılmıştır4,} 7,12,13,14,15,16. Bir CAD popülasyonunda, OS-CMR’den türetilen solunumla indüklenen miyokardiyal oksijenasyon rezervi (B-MORE) protokolünün, önemli bir darlığı olan bir koroner arter tarafından perfüze edilen miyokardiyal bölgelerde bozulmuş bir oksijenasyon yanıtını tanımlamada güvenli, uygulanabilir ve hassas olduğu kanıtlanmıştır¹³.

Mikrovasküler disfonksiyonda, OS-CMR, obstrüktif uyku apnesi olan hastalarda gecikmiş miyokardiyal oksijenasyon yanıtı gösterdi ve HFpEF’li hastalarda ve kalp nakli sonrası künt bir B-MORE bulundu^12,14,16. INOCA’lı kadınlarda, solunum manevrası anormal derecede heterojen bir miyokardiyal oksijenasyon yanıtına yol açtı ve OS-CMR^15’in yüksek uzamsal çözünürlüğünün avantajını vurguladı. Bu yazıda, OS-CMR’nin vazoaktif solunum manevraları ile gerçekleştirilmesinin mantığı ve metodolojisi gözden geçirilmekte ve mikrovasküler disfonksiyonu olan hasta popülasyonlarında, özellikle endotel disfonksiyonu ile ilgili olarak vasküler patofizyolojinin değerlendirilmesinde klinik yararı tartışılmaktadır.

Solunumla güçlendirilmiş oksijenasyona duyarlı MRG’nin fizyolojik bağlamı
Normal fizyolojik koşullar altında, oksijen ihtiyacındaki bir artış, artan kan akışı yoluyla oksijen kaynağındaki eşdeğer bir artışla eşleştirilir ve bu da lokal deoksihemoglobin konsantrasyonunda herhangi bir değişikliğe neden olmaz. Buna karşılık, indüklenen vazodilatasyon, oksijen talebinde bir değişiklik olmaksızın oksijenli kanın “aşırı” girişine yol açar. Sonuç olarak, doku hemoglobininin daha fazlası oksijenlenir ve bu nedenle daha az deoksihemoglobin vardır, bu da OS-CMR sinyal yoğunluğunda^nispi bir artışa yol açar ^4,17. Vasküler fonksiyon tehlikeye girerse, miyokardiyal kan akışını artırmak için değişen bir metabolik talebe veya uyarana uygun şekilde yanıt veremez.

Vazokonstriksiyonu ortaya çıkaran tempolu hiperventilasyon veya karbondioksit aracılı vazodilatasyonu ortaya çıkaran uzun bir nefes tutma gibi vazomotion’u ortaya çıkarmak için bir uyaran ortamında, bozulmuş vazomotor aktivite, diğer bölgelere kıyasla lokal deoksihemoglobin konsantrasyonunda göreceli bir artışa ve daha sonra OS-CMR sinyal yoğunluğunda azalmış bir değişikliğe neden olacaktır. İndüklenebilir iskemi durumunda, bozulmuş vasküler fonksiyon, epikardiyal koroner arter stenozu olmasa bile miyokardiyal kan akışında lokal bir artışla karşılanmayan lokal talebin artmasına neden olur. OS-CMR görüntülerinde, deoksihemoglobin konsantrasyonundaki net yerel artış, yerel sinyal yoğunluğunda 2,18,19,20 bir azalmaya yol açar.

Koroner mikrovasküler disfonksiyonu olan hastalarda endotel bağımlı ve bağımsız vazodilatörlere (adenosin dahil) yanıt olarak zayıflatılmış vasküler düz kas gevşemesi gösterilmiştir 21,22,23,24,25,26,27. Endotelden bağımsız disfonksiyonun, mikrovasküler hipertrofi veya çevresindeki miyokard patolojisinden kaynaklanan yapısal anormalliklere bağlı olduğu düşünülmektedir. Buna karşılık, endotel disfonksiyonu hem yetersiz vazokonstriksiyon hem de tipik olarak damar duvarındaki nitrik oksit biyoaktivitesi kaybının neden olduğu bozulmuş (endotelyuma bağlı) vazorelaksasyon ile sonuçlanır^21,28. Endotel disfonksiyonu, hiperkolesterolemi, hipertansiyon, diyabet, CAD, obstrüktif uyku apnesi, INOCA ve HF 23,24,28,29,30,31,32 dahil olmak üzere bir dizi kardiyovasküler hastalığın patogenezinde rol oynamaktadır. Aslında, endotel disfonksiyonu koroner aterosklerozun en erken belirtisidir³³. Endotel fonksiyonunun görüntülenmesi, kardiyovasküler hastalık durumlarında derin prognostik etkileri olan advers kardiyovasküler olayların ve uzun vadeli sonuçların önemli bir belirleyicisi olarak rolü göz önüne alındığında çok güçlü bir potansiyele sahiptir 23,29,30,31,34,35.

Perfüzyon görüntülemenin aksine, hiperventilasyon sonrası nefes tutma sırasında miyokardiyal oksijenasyondaki nispi artış olarak tanımlanan solunumla indüklenen miyokardiyal oksijenasyon rezervi (B-MORE), böyle bir vazoaktif tetikleyicinin küresel veya bölgesel oksijenasyonun kendisi üzerindeki sonuçlarının görselleştirilmesine olanak tanır ^2,36. Bu nedenle, vasküler fonksiyonun doğru bir aşağı akış belirteci olarak, B-MORE sadece vasküler disfonksiyonu değil, aynı zamanda daha şiddetli bir lokal perfüzyon veya oksijenasyon problemini gösteren gerçek indüklenebilir iskemiyi de tanımlayabilir^18,19,37. Bu, OS-CMR’nin, miyokard dokusunun önemli bir bölümünü temsil eden miyokardın kılcal sisteminde bol miktarda bulunan oksijensiz hemoglobindeki nispi azalmayı görselleştirme yeteneği ile elde edilir²⁴.

OS-CMR dizisi
OS-CMR görüntüleme için kullanılan manyetik rezonans görüntüleme (MRG) sekansı, iki kısa eksenli dilimde elde edilen prospektif olarak kapılı, modifiye edilmiş, dengeli, kararlı durum, serbest presesyon (bSSFP) sekansıdır. Bu bSSFP dizisi, kardiyak MRG yapan tüm MRI tarayıcılarında bulunan (ve değiştirilebilen) standart bir klinik dizidir, bu da bu tekniği satıcıdan bağımsız ve kolayca uygulanabilir hale getirir. Düzenli bir bSSFP sine dizisinde, yankı süresi, tekrarlama süresi ve çevirme açısı, ortaya çıkan sinyal yoğunluğunu BOLD etkisine duyarlı hale getirmek ve böylece oksijenasyona duyarlı bir dizi oluşturmak için değiştirilir. T2 ile hazırlanmış bir bSSFP okuması olan bu yaklaşımın, BOLD görüntüleme için kullanılan önceki gradyan yankı tekniklerine kıyasla daha yüksek sinyal-gürültü oranı, daha yüksek görüntü kalitesi ve daha hızlı tarama süreleri ile oksijenasyona duyarlı görüntüler elde etmek için uygun olduğu daha önce gösterilmiştir³⁸. Bu yaklaşımla solunumu arttıran OS-CMR gerçekleştirmek, çok az, hafif yan etkilerle uygulanabilir (Tablo 1). Katılımcıların %90’ından fazlasının bu protokolü yeterince uzun nefes tutma süreleri ile tamamladığını^unutmayın 4,12,13,16.

Protocol

Vazoaktif solunum manevraları ile OS-CMR kullanan tüm MRG taramaları yerel kurumsal yönergelere uygun olarak yapılmalıdır. Aşağıda özetlenen protokol, çeşitli kurumsal insan araştırmaları etik kurulu tarafından onaylanan çalışmalarda kullanılmıştır. Bu protokolde ve makalede açıklanan tüm insan katılımcı verileri ve sonuçları için yazılı onay alınmıştır. 1. Geniş genel bakış İlgilenilen çalışma popülasyonuna bağlı olar…

Representative Results

B-MORE’u YorumlamaOS-CMR’yi vazoaktif solunum manevraları ile kullanan daha önce yayınlanmış çalışmalarda, küresel veya bölgesel B-MORE, nefes tutmanın ilk sistolik sonu görüntüsü, nefes tutmanın 15 s, 30 s, 45 s, vb.’ye en yakın sistolik son görüntüsü ile karşılaştırılarak hesaplanmıştır. Kardiyak siklusun son sistolik fazı çeşitli nedenlerle seçilmiştir. Sistolik son görüntü, okuyucular arasında ve okuyucular arasında tanımlanan en tutarlı fazdır: miyokardd…

Discussion

Halihazırda kurulmuş bir araştırma veya klinik MRI protokolüne standartlaştırılmış, vazoaktif solunum manevraları içeren bir OS-CMR ediniminin eklenmesi, genel taramaya çok az zaman katar. Bu kısa ekleme ile altta yatan makro ve mikrovasküler fonksiyon hakkında bilgi edinilebilir (Şekil 2). Endotel disfonksiyonunun önemli bir sonucu, başlangıçta kalpte anormal akış aracılı gevşeme ile gösterildiği gibi, vaskülatürün fizyolojik uyaranlara yanıt verememesidir<su…

Materials

balanced SSFP MRI sequence	Any		To modify to create the OS-CMR sequence
DICOM/ Imaging Viewer	Any		Best if the viewer has the ability for quantitative measurements (i.e., Area19 prototype software)
Magnetic Resonance Imaging scanner	Any		3 Tesla or 1.5 Tesla
Metronome	Any		Set to 30 breaths per minute. To use if manually communicating breathing maneuver instructions to participants.
Speaker system	Any		To communicate breathing maneuver instrucitons to participants through
Stopwatch	Any		To use if manually communicating breathing maneuver instructions to participants