MRI לב רגיש לחמצון עם תמרוני נשימה ואזואקטיביים להערכה לא פולשנית של תפקוד לקוי של כלי הדם הכליליים
Summary
הערכת תפקוד כלי הדם על ידי הדמיית תהודה מגנטית לבבית רגישה לחמצון בשילוב עם תמרוני נשימה וזואקטיביים ייחודית ביכולתה להעריך שינויים דינמיים מהירים בחמצון שריר הלב in vivo ולכן עשויה לשמש כטכניקת אבחון בעלת חשיבות קריטית לתפקוד כלי הדם הכליליים.
Abstract
דימות תהודה מגנטית לבבית רגיש לחמצון (OS-CMR) היא טכניקת אבחון המשתמשת בתכונות הפאראמגנטיות הטבועות בדאוקסיהמוגלבין כמקור אנדוגני לניגודיות רקמות. בשימוש בשילוב עם תמרוני נשימה vasoactive סטנדרטיים (hyperventilation ו apnea) כמו גירוי vasomotor חזק לא פרמקולוגי, OS-CMR יכול לפקח על שינויים חמצון שריר הלב. כימות שינויים כאלה במהלך מחזור הלב ובמהלך תמרונים וזואקטיביים יכול לספק סמנים לתפקוד המאקרו והמיקרו-וסקולרי הכלילי ובכך לעקוף את הצורך בכל חומר ניגוד חיצוני, תוך ורידי או גורמי לחץ פרמקולוגיים.
OS-CMR משתמש ברגישות הידועה של תמונות משוקללות T2* לחמצון הדם. ניתן לרכוש תמונות רגישות לחמצון בכל סורק MRI לבבי באמצעות רצף cine של נקיפה קלינית יציבה (SSFP) סטנדרטי שונה, מה שהופך טכניקה זו לאגנוסטית לספק ומיושמת בקלות. כתמרון נשימה ואזואקטיבי, אנו מיישמים פרוטוקול נשימה של 4 דקות של 120 שניות של נשימה חופשית, 60 שניות של היפרוונטילציה קצבית, ואחריה עצירת נשימה של לפחות 30 שניות. ניתן להעריך את התגובה האזורית והגלובלית של חמצון רקמת שריר הלב לתמרון זה על ידי מעקב אחר השינוי בעוצמת האות. השינוי במהלך 30 השניות הראשונות של עצירת הנשימה שלאחר היפרוונטילציה, המכונה שמורת חמצון שריר הלב המושרה על ידי נשימה (B-MORE) נחקר אצל אנשים בריאים ופתולוגיות שונות. פרוטוקול מפורט לביצוע סריקות CMR רגישות לחמצן עם תמרונים vasoactive מסופק.
כפי שהודגם בחולים עם תפקוד לקוי של כלי הדם במצבים שעדיין לא הובנו לחלוטין, כגון איסכמיה מושרית ללא היצרות עורקים כליליים חסימתית (INOCA), אי ספיקת לב עם מקטע פליטה שמור (HFpEF), או תפקוד לקוי של כלי הדם לאחר השתלת לב, גישה זו מספקת מידע ייחודי, חשוב מבחינה קלינית ומשלים על תפקוד כלי הדם הכליליים.
Introduction
דימות תהודה מגנטית לבבית רגיש לחמצון (OS-CMR) משתמש בתכונות הפאראמגנטיות הטבועות בדאוקסיהמוגלובין כמקור אנדוגני לניגודיות MR 1,2,3. בשימוש בשילוב עם תמרוני נשימה וזואקטיביים מתוקננים (היפרוונטילציה ודום נשימה) כגירוי וזומוטורי לא תרופתי רב עוצמה, OS-CMR יכול לעקוב אחר שינויים בחמצון שריר הלב כסמן לתפקוד כלי הדם, ובכך לעקוף את הצורך בכל חומר ניגוד חיצוני, תוך ורידי או סוכני לחץ פרמקולוגיים 4,5,6.
תמרוני נשימה, כולל עצירת נשימה והיפרוונטילציה, הם אמצעים וזואקטיביים יעילים ביותר לשינוי תנועת כלי הדם, ובשל בטיחותם ופשטותם, הם אידיאליים לתנועת כלי דם מבוקרת תלוית אנדותל כחלק מהליך אבחון. מחקרים הראו יעילות נוספת כאשר משלבים היפרוונטילציהעם עצירת נשימה 4,7 לאחר מכן, שכן במהלך פרוטוקול כזה, היצרות כלי הדם (באמצעות הירידה הנלווית של פחמן דו חמצני בדם) ואחריה הרחבת כלי דם (עלייה של פחמן דו חמצני בדם); לפיכך, מערכת כלי דם בריאה עוברת דרך כל טווח מ vasoconstriction כדי vasodilation עם עלייה חזקה זרימת הדם שריר הלב, אשר בתורו מגביר חמצון שריר הלב, ובכך, את עוצמת האות הנצפה בתמונות OS-CMR. השימוש בתמונות cine לרכישה מאפשר גם תוצאות פעימות לב עם יחס אות לרעש טוב יותר בהשוואה לעירוי אדנוזין8.
תמרוני נשימה יכולים להחליף סוכני לחץ פרמקולוגיים לגרימת שינויים vasoactive שניתן להשתמש בהם להערכת תפקוד כלי הדם הכליליים. זה לא רק מפחית את הסיכון למטופלים, את המאמצים הלוגיסטיים ואת העלויות הנלוות, אלא גם עוזר לספק תוצאות משמעותיות יותר מבחינה קלינית. גורמי עקה פרמקולוגיים כגון אדנוזין מעוררים תגובה תלוית אנדותל, ולכן משקפים את תפקוד האנדותל עצמו. הערכה ספציפית כזו של תפקוד האנדותל עד כה התאפשרה רק על ידי מתן תוך-כלילי של אצטילכולין כמרחיב כלי דם תלוי אנדותל. הליך זה, לעומת זאת, הוא פולשני מאוד2,9, ולכן, לעתים רחוקות מבוצע.
בהיעדר גישה לסמנים ביולוגיים ישירים, מספר טכניקות אבחון השתמשו בסמנים חלופיים כגון ספיגת רקמות של חומר ניגוד אקסוגני. הם מוגבלים על ידי הצורך בקו גישה אחד או שניים תוך ורידי, התוויות נגד כגון מחלת כליות חמורה או בלוק אטריובנטריקולרי, ואת הצורך בנוכחות פיזית של צוות עם הכשרה בניהול תופעות לוואי חמורות פוטנציאליות10,11. המגבלה המשמעותית ביותר של ההדמיה הנוכחית של תפקוד כלילי, עם זאת, נותרה כי זילוח שריר הלב כסמן חלופי אינו משקף חמצון רקמת שריר הלב כתוצאה החשובה ביותר במורד הזרם של תפקוד לקוי של כלי הדם2.
OS-CMR עם תמרוני נשימה ואזואקטיביים שימש להערכת תפקוד כלי הדם בתרחישים רבים, כולל אנשים בריאים, מחלה מקרו-וסקולרית בחולים עם מחלת עורקים כליליים (CAD), כמו גם תפקוד לקוי של כלי הדם בחולים עם דום נשימה חסימתי בשינה (OSA), איסכמיה ללא היצרות עורקים כליליים חסימתית (INOCA), לאחר השתלת לב, ואי ספיקת לב עם מקטע פליטה שמור (HFpEF)4, 7,12,13,14,15,16. באוכלוסיית CAD, הפרוטוקול של שמורת חמצון שריר הלב הנגרמת על ידי נשימה (B-MORE) כפי שנגזר מ- OS-CMR הוכח כבטוח, אפשרי ורגיש בזיהוי תגובת חמצון לקויה באזורי שריר הלב המחוררים על ידי עורק כלילי עם היצרות משמעותית13.
בתפקוד לקוי של כלי הדם, OS-CMR הדגים תגובת חמצון מאוחרת של שריר הלב בחולים עם דום נשימה חסימתי בשינה, ו- B-MORE קהה נמצא בחולים עם HFpEF ולאחר השתלת לב12,14,16. אצל נשים עם INOCA, תמרון הנשימה הוביל לתגובת חמצון הטרוגנית חריגה של שריר הלב, מה שמדגיש את היתרון של הרזולוציה המרחבית הגבוהה של OS-CMR15. מאמר זה סוקר את הרציונל והמתודולוגיה לביצוע OS-CMR עם תמרוני נשימה וזואקטיביים ודן בתועלת הקלינית שלה בהערכת פתופיזיולוגיה וסקולרית באוכלוסיות חולים עם תפקוד לקוי של כלי הדם, במיוחד בכל הנוגע לתפקוד לקוי של האנדותל.
ההקשר הפיזיולוגי של MRI רגיש לחמצון משופר נשימה
בתנאים פיזיולוגיים רגילים, עלייה בביקוש לחמצן מקבילה לעלייה מקבילה באספקת החמצן באמצעות זרימת דם מוגברת, וכתוצאה מכך אין שינוי בריכוז הדאוקסיהמוגלובין המקומי. לעומת זאת, התרחבות כלי דם מושרית מובילה לזרימה “עודפת” של דם מחומצן ללא שינוי בביקוש לחמצן. כתוצאה מכך, יותר המוגלובין הרקמה מחומצן, ולכן, יש פחות deoxyhemoglobin, מה שמוביל לעלייה יחסית בעוצמת אות OS-CMR 4,17. אם תפקוד כלי הדם נפגע, הוא אינו יכול להגיב כראוי לדרישה מטבולית שונה או לגירוי כדי להגביר את זרימת הדם של שריר הלב.
בהגדרה של גירוי להפעלת תנועת כלי דם, כגון היפרוונטילציה בקצב המעוררת התכווצות כלי דם או עצירת נשימה ארוכה המעוררת התרחבות כלי דם בתיווך פחמן דו חמצני, פעילות וזומוטורית לקויה תגרום לעלייה יחסית בריכוז deoxyhemoglobin מקומי בהשוואה לאזורים אחרים, וכתוצאה מכך, שינוי מופחת בעוצמת אות OS-CMR. במצב של איסכמיה מושרית, תפקוד לקוי של כלי הדם יגרום לביקוש מקומי מוגבר שלא ייענה על ידי עלייה מקומית בזרימת הדם של שריר הלב גם בהיעדר היצרות עורקים כליליים אפיקרדיאליים. בתמונות OS-CMR, העלייה המקומית נטו בריכוז deoxyhemoglobin מובילה לירידה בעוצמת האות המקומי 2,18,19,20.
הרפיית שרירים חלקים של כלי דם מוחלשים בתגובה למרחיבי כלי דם תלויי אנדותל ובלתי תלויים (כולל אדנוזין) הודגמה בחולים עם תפקוד לקוי של כלי הדם הכליליים 21,22,23,24,25,26,27. מאמינים כי תפקוד לקוי שאינו תלוי באנדותל נובע מהפרעות מבניות כתוצאה מהיפרטרופיה של כלי הדם או פתולוגיה של שריר הלב שמסביב. לעומת זאת, תפקוד לקוי של האנדותל גורם הן להתכווצות כלי דם לקויה והן לפגיעה בכלי הדם (תלוי אנדותל), הנגרמת בדרך כלל על ידי אובדן הפעילות הביולוגית של תחמוצת החנקן בדופן כלי הדם21,28. תפקוד לקוי של אנדותל היה מעורב בפתוגנזה של מספר מחלות לב וכלי דם, כולל היפרכולסטרולמיה, יתר לחץ דם, סוכרת, CAD, דום נשימה חסימתי בשינה, INOCA ו- HF 23,24,28,29,30,31,32. למעשה, תפקוד לקוי של האנדותל הוא הביטוי המוקדם ביותר של טרשת עורקים כלילית33. לדימות של תפקוד האנדותל יש פוטנציאל חזק מאוד, בהתחשב בתפקידו כמנבא משמעותי של אירועים קרדיווסקולריים שליליים ותוצאות ארוכות טווח, עם השלכות פרוגנוסטיות עמוקות במצבי מחלות לב וכלי דם 23,29,30,31,34,35.
בניגוד לדימות זילוח, מאגר חמצון שריר הלב המושרה על ידי נשימה (B-MORE), המוגדר כעלייה היחסית בחמצון שריר הלב במהלך עצירת נשימה לאחר היפרוונטילציה, מאפשר לדמיין את ההשלכות של טריגר וזואקטיבי כזה על חמצון גלובלי או אזורי עצמו 2,36. כסמן מדויק במורד הזרם של תפקוד כלי הדם, B-MORE יכול, אם כן, לא רק לזהות תפקוד לקוי של כלי הדם אלא גם איסכמיה מושרית בפועל, מה שמצביע על בעיית זילוח או חמצון מקומית חמורה יותר18,19,37. זה מושג באמצעות היכולת של OS-CMR לדמיין את הירידה היחסית המוגלובין deoxygenated, אשר נמצא בשפע במערכת הנימים של שריר הלב, אשר עצמו מייצג חלק משמעותי של רקמת שריר הלב24.
רצף OS-CMR
רצף דימות התהודה המגנטית (MRI) המשמש להדמיית OS-CMR הוא רצף פרוספקטיבי מגודר, שונה, מאוזן, מצב יציב ונקיפה חופשית (bSSFP) הנרכש בשתי פרוסות קצרות ציר. רצף bSSFP זה הוא רצף קליני סטנדרטי הזמין (וניתן לשינוי) בכל סורקי MRI המבצעים MRI לב, מה שהופך טכניקה זו לאגנוסטית וקלה ליישום. ברצף bSSFP cine רגיל, זמן הד, זמן חזרה וזווית היפוך משתנים כדי להתאים את עוצמת האות המתקבלת לאפקט BOLD ובכך ליצור רצף רגיש לחמצון. גישה זו, קריאת bSSFP מוכנה T2, הוכחה בעבר כמתאימה לקבלת תמונות רגישות לחמצון עם יחס אות לרעש גבוה יותר, איכות תמונה גבוהה יותר וזמני סריקה מהירים יותר בהשוואה לטכניקות הד הדרגתיות קודמות ששימשו להדמיית BOLD38. ביצוע OS-CMR משופר נשימה עם גישה זו יכול להיות מיושם עם מעט מאוד תופעות לוואי קלות (טבלה 1). יש לציין כי יותר מ -90% מהמשתתפים משלימים פרוטוקול זה עם זמני עצירת נשימה ארוכים מספיק 4,12,13,16.
Protocol
Representative Results
Discussion
התוספת של רכישת OS-CMR עם תמרוני נשימה מתוקננים ווזואקטיביים לפרוטוקול מחקר או MRI קליני שכבר מבוסס מוסיפה מעט זמן לסריקה הכוללת. בעזרת התוספת הקצרה הזו ניתן לקבל מידע על תפקוד המאקרו והמיקרו-כלי הבסיסיים (איור 2). תוצאה חשובה של תפקוד לקוי של האנדותל היא חוסר היכולת של כלי הדם ?…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
סקירת מאמר ומתודולוגיה זו התאפשרה על ידי כל הצוות של קבוצת המחקר Courtois CMR במרכז הבריאות של אוניברסיטת מקגיל. תודה מיוחדת לטכנאיות ה-MRI שלנו מגי ליאו וסילבי ג’ליניו על סריקת המשתתפים שלנו ומשוב על כתב היד הזה.
Materials
| balanced SSFP MRI sequence | Any | To modify to create the OS-CMR sequence | |
| DICOM/ Imaging Viewer | Any | Best if the viewer has the ability for quantitative measurements (i.e., Area19 prototype software) | |
| Magnetic Resonance Imaging scanner | Any | 3 Tesla or 1.5 Tesla | |
| Metronome | Any | Set to 30 breaths per minute. To use if manually communicating breathing maneuver instructions to participants. | |
| Speaker system | Any | To communicate breathing maneuver instrucitons to participants through | |
| Stopwatch | Any | To use if manually communicating breathing maneuver instructions to participants |
References
- Ogawa, S., Lee, T. M., Kay, A. R., Tank, D. W. Brain magnetic resonance imaging with contrast dependent on blood oxygenation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 87 (24), 9868-9872 (1990).
- Friedrich, M. G., Karamitsos, T. D. Oxygenation-sensitive cardiovascular magnetic resonance. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. 15, 43 (2013).
- Guensch, D. P., et al. The blood oxygen level dependent (BOLD) effect of in-vitro myoglobin and hemoglobin. Scientific Reports. 11 (1), 11464 (2021).
- Guensch, D. P., et al. Breathing manoeuvre-dependent changes in myocardial oxygenation in healthy humans. European Heart Journal – Cardiovascular Imaging. 15 (4), 409-414 (2014).
- Fischer, K., Guensch, D. P., Shie, N., Lebel, J., Friedrich, M. G. Breathing maneuvers as a vasoactive stimulus for detecting inducible myocardial ischemia – An experimental cardiovascular magnetic resonance study. PloS One. 11 (10), 0164524 (2016).
- Friedrich, M. G. Tracking myocardial oxygenation over a breath hold with blood oxygen level−dependent MRI: A radically different approach to study ischemia. Radiology. 294 (3), 546-547 (2020).
- Teixeira, T., Nadeshalingam, G., Fischer, K., Marcotte, F., Friedrich, M. G. Breathing maneuvers as a coronary vasodilator for myocardial perfusion imaging. Journal of Magnetic Resonance Imaging. 44 (4), 947-955 (2016).
- Fischer, K., Guensch, D. P., Friedrich, M. G. Response of myocardial oxygenation to breathing manoeuvres and adenosine infusion. European Heart Journal Cardiovascular Imaging. 16 (4), 395-401 (2015).
- Ong, P., Athanasiadis, A., Sechtem, U. Intracoronary acetylcholine provocation testing for assessment of coronary vasomotor disorders. Journal of Visualized Experiments. (114), e54295 (2016).
- Voigtländer, T., et al. The adverse events and hemodynamic effects of adenosine-based cardiac MRI. Korean Journal of Radiology. 12 (4), 424-430 (2011).
- Tsang, K. H., Chan, W. S. W., Shiu, C. K., Chan, M. K. The safety and tolerability of adenosine as a pharmacological stressor in stress perfusion cardiac magnetic resonance imaging in the Chinese population. Hong Kong Medical Journal. 21 (6), 524-527 (2015).
- Roubille, F., Fischer, K., Guensch, D. P., Tardif, J. -. C., Friedrich, M. G. Impact of hyperventilation and apnea on myocardial oxygenation in patients with obstructive sleep apnea – An oxygenation-sensitive CMR study. Journal of Cardiology. 69 (2), 489-494 (2017).
- Fischer, K., et al. Feasibility of cardiovascular magnetic resonance to detect oxygenation deficits in patients with multi-vessel coronary artery disease triggered by breathing maneuvers. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. 20 (1), 31 (2018).
- Iannino, N., et al. Myocardial vascular function assessed by dynamic oxygenation-sensitive cardiac magnetic resonance imaging long-term following cardiac transplantation. Transplantation. 105 (6), 1347-1355 (2021).
- Elharram, M., et al. Regional heterogeneity in the coronary vascular response in women with chest pain and nonobstructive coronary artery disease. Circulation. 143 (7), 764-766 (2021).
- Fischer, K., et al. Insights into myocardial oxygenation and cardiovascular magnetic resonance tissue biomarkers in heart failure with preserved ejection fraction. Circulation: Heart Failure. 15 (4), 008903 (2022).
- Li, D., Dhawale, P., Rubin, P. J., Haacke, E. M., Gropler, R. J. Myocardial signal response to dipyridamole and dobutamine: demonstration of the BOLD effect using a double-echo gradient-echo sequence. Magnetic Resonance in Medicine. 36 (1), 16-20 (1996).
- Arnold, J. R., et al. Myocardial oxygenation in coronary artery disease: insights from blood oxygen level-dependent magnetic resonance imaging at 3 tesla. Journal of the American College of Cardiology. 59 (22), 1954-1964 (2012).
- Karamitsos, T. D., et al. Relationship between regional myocardial oxygenation and perfusion in patients with coronary artery disease: Insights from cardiovascular magnetic resonance and positron emission tomography. Circulation: Cardiovascular Imaging. 3 (1), 32-40 (2010).
- Friedrich, M. G., Niendorf, T., Schulz-Menger, J., Gross, C. M., Dietz, R. Blood oxygen level-dependent magnetic resonance imaging in patients with stress-induced angina. Circulation. 108 (18), 2219-2223 (2003).
- Cai, H., Harrison, D. G. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: The role of oxidant stress. Circulation Research. 87 (10), 840-844 (2000).
- Kothawade, K., Bairey Merz, C. N. Microvascular coronary dysfunction in women: Pathophysiology, diagnosis, and management. Current Problems in Cardiology. 36 (8), 291-318 (2011).
- Gimbrone, M. A., García-Cardeña, G. Endothelial cell dysfunction and the pathobiology of atherosclerosis. Circulation Research. 118 (4), 620-636 (2016).
- Vancheri, F., Longo, G., Vancheri, S., Henein, M. Coronary microvascular dysfunction. Journal of Clinical Medicine. 9 (9), 2880 (2020).
- Camici, P. G., Crea, F. Coronary microvascular dysfunction. The New England Journal of Medicine. 356 (8), 830-840 (2007).
- Ford, T. J., et al. Assessment of vascular dysfunction in patients without obstructive coronary artery disease: Why, how, and when. JACC: Cardiovascular Interventions. 13 (16), 1847-1864 (2020).
- Taqueti, V. R., Di Carli, M. F. Coronary microvascular disease pathogenic mechanisms and therapeutic options: JACC state-of-the-art review. Journal of the American College of Cardiology. 72 (21), 2625-2641 (2018).
- Budhiraja, R., Parthasarathy, S., Quan, S. F. Endothelial dysfunction in obstructive sleep apnea. Journal of Clinical Sleep Medicine. 3 (4), 409-415 (2007).
- Sena, C. M., Pereira, A. M., Seiça, R. Endothelial dysfunction – A major mediator of diabetic vascular disease. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease. 1832 (12), 2216-2231 (2013).
- Vanhoutte, P. M., Shimokawa, H., Feletou, M., Tang, E. H. C. Endothelial dysfunction and vascular disease – A 30th anniversary update. Acta Physiologica. 219 (1), 22-96 (2017).
- Juni, R. P., Duckers, H. J., Vanhoutte, P. M., Virmani, R., Moens, A. L. Oxidative stress and pathological changes after coronary artery interventions. Journal of the American College of Cardiology. 61 (14), 1471-1481 (2013).
- Simsek, E. C., et al. Endothelial dysfunction in patients with myocardial ischemia or infarction and nonobstructive coronary arteries. Journal of Clinical Ultrasound. 49 (4), 334-340 (2021).
- Stillman, A. E., et al. Imaging the myocardial ischemic cascade. The International Journal of Cardiovascular Imaging. 34 (8), 1249-1263 (2018).
- Fischer, D., et al. Endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure is independently associated with increased incidence of hospitalization, cardiac transplantation, or death. European Heart Journal. 26 (1), 65-69 (2005).
- Hurst, T., Olson, T. H., Olson, L. E., Appleton, C. P. Cardiac syndrome X and endothelial dysfunction: New concepts in prognosis and treatment. The American Journal of Medicine. 119 (7), 560-566 (2006).
- Bauer, W. R., et al. Theory of the BOLD effect in the capillary region: An analytical approach for the determination of T*2 in the capillary network of myocardium. Magnetic Resonance in Medicine. 41 (1), 51-62 (1999).
- Manka, R., et al. BOLD cardiovascular magnetic resonance at 3.0 tesla in myocardial ischemia. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. 12 (1), 54 (2010).
- Dharmakumar, R., Qi, X., Hong, J., Wright, G. A. Detecting microcirculatory changes in blood oxygen state with steady-state free precession imaging. Magnetic Resonance in Medicine. 55 (6), 1372-1380 (2006).
- Kramer, C. M., et al. Standardized cardiovascular magnetic resonance imaging (CMR) protocols: 2020 update. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. 22 (1), 17 (2020).
- Expert Panel on MR Safety et al. ACR guidance document on MR safe practices: 2013. Journal of Magnetic Resonance Imaging: JMRI. 37 (3), 501-530 (2013).
- Macey, P. M., Kumar, R., Ogren, J. A., Woo, M. A., Harper, R. M. Global brain blood-oxygen level responses to autonomic challenges in obstructive sleep apnea. PLoS One. 9 (8), 105261 (2014).
- Cerqueira, M. D., et al. Standardized myocardial segmentation and nomenclature for tomographic imaging of the heart. Circulation. 105 (4), 539-542 (2002).
- Hayoz, D., et al. Flow-mediated arterial dilation is abnormal in congestive heart failure. Circulation. 87 (6), 92-96 (1993).
- Hillier, E., Friedrich, M. G. The potential of oxygenation-sensitive CMR in heart failure. Current Heart Failure Reports. 18 (5), 304-314 (2021).
- Hawkins, S. M., et al. Hyperventilation-induced heart rate response as a potential marker for cardiovascular disease. Scientific Reports. 9 (1), 17887 (2019).
- Dass, S., et al. No evidence of myocardial oxygen deprivation in nonischemic heart failure. Circulation: Heart Failure. 8 (6), 1088-1093 (2015).
- Endemann, D. H., Schiffrin, E. L. Endothelial dysfunction. Journal of the American Society of Nephrology. 15 (8), 1983-1992 (2004).
- Costanzo, M. R., et al. The International Society of Heart and Lung Transplantation Guidelines for the care of heart transplant recipients. The Journal of Heart and Lung Transplantation. 29 (8), 914-956 (2010).
- Lanza, G. A. Cardiac syndrome X: A critical overview and future perspectives. Heart. 93 (2), 159-166 (2007).
- Gould, K. L., Johnson, N. P. Coronary physiology beyond coronary flow reserve in microvascular angina: JACC state-of-the-art review. Journal of the American College of Cardiology. 72 (21), 2642-2662 (2018).
- Guensch, D. P., Nadeshalingam, G., Fischer, K., Stalder, A. F., Friedrich, M. G. The impact of hematocrit on oxygenation-sensitive cardiovascular magnetic resonance. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. 18 (1), 42 (2016).
- Dharmakumar, R., et al. Assessment of regional myocardial oxygenation changes in the presence of coronary artery stenosis with balanced SSFP imaging at 3.0T: Theory and experimental evaluation in canines. Journal of Magnetic Resonance Imaging. 27 (5), 1037-1045 (2008).
- Hillier, E., Benovoy, M., Friedrich, M. A fully automated post-processing tool identifies a reduced global myocardial oxygenation reserve in patients with ischemia and no obstructive coronary artery stenosis when compared to patients with significant CAD. SCMR 25th Annual Scientific Sessions. , (2022).
