Syresättningskänslig hjärt-MRT med vasoaktiva andningsmanövrar för icke-invasiv bedömning av koronar mikrovaskulär dysfunktion

Summary

Bedömningen av mikrovaskulär funktion genom syresättningskänslig magnetisk resonanstomografi i kombination med vasoaktiva andningsmanövrar är unik i sin förmåga att bedöma snabba dynamiska förändringar i hjärtsyresättning in vivo och kan därmed fungera som en kritiskt viktig diagnostisk teknik för kranskärlsfunktion.

Abstract

Syresättningskänslig magnetisk resonanstomografi (OS-CMR) är en diagnostisk teknik som använder de inneboende paramagnetiska egenskaperna hos deoxihemoglobin som en endogen källa till vävnadskontrast. Används i kombination med standardiserade vasoaktiva andningsmanövrar (hyperventilation och apné) som en potent icke-farmakologisk vasomotorisk stimulans, kan OS-CMR övervaka förändringar i myokardiell syresättning. Kvantifiering av sådana förändringar under hjärtcykeln och under vasoaktiva manövrar kan ge markörer för kranskärls-, makro- och mikrovaskulär funktion och därmed kringgå behovet av yttre eller intravenösa kontrastmedel eller farmakologiska stressagens.

OS-CMR använder den välkända känsligheten hos T2*-viktade bilder för blodets syresättning. Syresättningskänsliga bilder kan tas på vilken hjärt-MR-skanner som helst med hjälp av en modifierad standard klinisk steady-state free precession (SSFP) cinesekvens, vilket gör denna teknik leverantörsagnostisk och lätt att implementera. Som en vasoaktiv andningsmanöver tillämpar vi ett 4 minuters andningsprotokoll med 120 s fri andning, 60 s hyperventilering i tempo, följt av ett utandningsandningsuppehåll på minst 30 s. Den regionala och globala responsen av hjärtmuskelvävnadens syresättning på denna manöver kan bedömas genom att spåra signalintensitetsförändringen. Förändringen under de första 30 sekunderna av andningsuppehållet efter hyperventilation, kallad andningsinducerad myokardsyresättningsreserv (B-MORE), har studerats hos friska personer och olika patologier. Ett detaljerat protokoll för att utföra syrekänsliga CMR-skanningar med vasoaktiva manövrar tillhandahålls.

Som visats hos patienter med mikrovaskulär dysfunktion vid ännu ofullständigt förstådda tillstånd, såsom inducerbar ischemi utan obstruktiv kranskärlsstenos (INOCA), hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion (HFpEF) eller mikrovaskulär dysfunktion efter hjärttransplantation, ger detta tillvägagångssätt unik, kliniskt viktig och kompletterande information om kranskärlsfunktion.

Introduction

Syresättningskänslig magnetisk resonanstomografi (OS-CMR) använder de inneboende paramagnetiska egenskaperna hos deoxihemoglobin som en endogen källa till MR-kontrast ^1,2,3. Används i kombination med standardiserade vasoaktiva andningsmanövrar (hyperventilation och apné) som en potent icke-farmakologisk vasomotorisk stimulans, kan OS-CMR övervaka förändringar i myokardiell syresättning som en markör för vaskulär funktion, och därigenom kringgå behovet av yttre, intravenösa kontrastmedel eller farmakologiska stressmedel ^4,5,6.

Andningsmanövrar, inklusive andningsuppehåll och hyperventilering, är mycket effektiva vasoaktiva åtgärder för att förändra vasomotion och är på grund av deras säkerhet och enkelhet idealiska för kontrollerad endotelberoende vasomotion som en del av en diagnostisk procedur. Studier har visat en ökad effektivitet när man kombinerar hyperventilering med ett efterföljande andningsuppehåll^4,7, eftersom vasokonstriktionen (genom den associerade minskningen av koldioxid i blodet) under ett sådant protokoll följs av vasodilatation (ökning av koldioxid i blodet); Således övergår ett friskt kärlsystem genom hela skalan från vasokonstriktion till vasodilatation med en kraftig ökning av myokardiellt blodflöde, vilket i sin tur ökar myokardiell syresättning och därmed den observerbara signalintensiteten i OS-CMR-bilder. Användningen av cine-bilder för insamlingen möjliggör också hjärtfasupplösta resultat med ett bättre signal-brusförhållande jämfört med adenosininfusion⁸.

Andningsmanövrar kan ersätta farmakologiska stressmedel för att inducera vasoaktiva förändringar som kan användas för att bedöma kranskärlsfunktion. Detta minskar inte bara patientrisken, logistikarbetet och tillhörande kostnader utan hjälper också till att ge resultat som är kliniskt mer meningsfulla. Farmakologiska stressmedel som adenosin utlöser ett endotelberoende svar och återspeglar därmed själva endotelfunktionen. En sådan specifik bedömning av endotelfunktionen har hittills endast varit möjlig genom en intrakoronar administrering av acetylkolin som en endotelberoende vasodilaterare. Denna procedur är dock mycket invasiv ^2,9 och utförs därför sällan.

I brist på tillgång till direkta biomarkörer har flera diagnostiska tekniker använt surrogatmarkörer som vävnadsupptag av ett exogent kontrastmedel. De begränsas av behovet av en eller två intravenösa ingångar, kontraindikationer såsom allvarlig njursjukdom eller atrioventrikulärt block, och behovet av fysisk närvaro av personal med utbildning i att hantera potentiellt allvarliga biverkningar^10,11. Den mest signifikanta begränsningen av nuvarande avbildning av kranskärlsfunktionen är dock fortfarande att myokardperfusion som surrogatmarkör inte återspeglar myokardvävnadens syresättning som den viktigaste nedströmskonsekvensen av vaskulär dysfunktion².

OS-CMR med vasoaktiva andningsmanövrar har använts för att utvärdera vaskulär funktion i många scenarier, inklusive friska individer, makrovaskulär sjukdom hos patienter med kranskärlssjukdom (CAD), samt mikrovaskulär dysfunktion hos patienter med obstruktiv sömnapné (OSA), ischemi utan obstruktiv kranskärlsstenos (INOCA), efter hjärttransplantation och hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion (HFpEF)^4, 7,12,13,14,15,16. I en CAD-population visade sig protokollet för andningsinducerad myokardsyresättningsreserv (B-MORE) som härrör från OS-CMR vara säkert, genomförbart och känsligt för att identifiera ett försämrat syresättningssvar i myokardterritorier som perfunderas av ett kranskärl med en signifikant stenos¹³.

Vid mikrovaskulär dysfunktion visade OS-CMR ett fördröjt myokardsyresättningssvar hos patienter med obstruktiv sömnapné, och en trubbig B-MORE sågs hos patienter med HFpEF och efter hjärttransplantation^12,14,16. Hos kvinnor med INOCA ledde andningsmanövern till ett onormalt heterogent myokardsyresättningssvar, vilket belyser fördelen med den höga rumsliga upplösningen hos OS-CMR¹⁵. Denna artikel granskar logiken och metodiken för att utföra OS-CMR med vasoaktiva andningsmanövrar och diskuterar dess kliniska användbarhet vid bedömning av vaskulär patofysiologi i patientpopulationer med mikrovaskulär dysfunktion, särskilt när de relaterar till endoteldysfunktion.

Den fysiologiska kontexten för andningsförbättrad syresättningskänslig MR
Under normala fysiologiska förhållanden motsvaras en ökning av syrebehovet av en motsvarande ökning av syretillförseln genom ökat blodflöde, vilket resulterar i ingen förändring av den lokala deoxihemoglobinkoncentrationen. Däremot leder inducerad vasodilatation till “överskott” av syresatt blod utan förändring av syreförbrukningen. Följaktligen syresätts mer av vävnadshemoglobinet, och därmed finns det mindre deoxihemoglobin, vilket leder till en relativ ökning av OS-CMR-signalintensiteten ^4,17. Om kärlfunktionen äventyras kan den inte svara ordentligt på en förändrad metabolisk efterfrågan eller stimulans för att öka myokardiellt blodflöde.

Vid inställning av ett stimulus för att framkalla vasorörelse, såsom hyperventilering i tempo som framkallar vasokonstriktion eller ett långt andningsuppehåll som framkallar koldioxidmedierad vasodilatation, skulle nedsatt vasomotorisk aktivitet resultera i en relativ ökning av lokal deoxihemoglobinkoncentration jämfört med andra regioner, och därefter en minskad förändring av OS-CMR-signalintensiteten. Vid inducerbar ischemi skulle nedsatt vaskulär funktion resultera i ökad lokal efterfrågan som inte tillgodoses av en lokal ökning av myokardblodflödet även i frånvaro av epikardiell kranskärlsstenos. I OS-CMR-bilder leder den lokala nettoökningen av deoxihemoglobinkoncentrationen till en minskning av den lokala signalintensiteten 2,18,19,20.

Försvagad vaskulär glatt muskelavslappning som svar på endotelberoende och -oberoende vasodilaterare (inklusive adenosin) har visats hos patienter med koronar mikrovaskulär dysfunktion 21,22,23,24,25,26,27 . Endoteloberoende dysfunktion tros bero på strukturella abnormiteter från mikrovaskulär hypertrofi eller omgivande myokardpatologi. Däremot resulterar endoteldysfunktion i både otillräcklig vasokonstriktion och försämrad (endotelberoende) vasorelaxation, vanligtvis orsakad av en förlust av kväveoxidbioaktivitet i kärlväggen^21,28. Endoteldysfunktion har varit inblandad i patogenesen av ett antal kardiovaskulära sjukdomar, inklusive hyperkolesterolemi, högt blodtryck, diabetes, CAD, obstruktiv sömnapné, INOCA och HF 23,24,28,29,30,31,32. Faktum är att endoteldysfunktion är den tidigaste manifestationen av koronar ateroskleros³³. Avbildning av endotelfunktion har mycket stark potential, med tanke på dess roll som en signifikant prediktor för negativa kardiovaskulära händelser och långsiktiga resultat, med djupgående prognostiska implikationer i kardiovaskulära sjukdomstillstånd 23,29,30,31,34,35.

Till skillnad från perfusionsavbildning gör den andningsinducerade myokardiella syresättningsreserven (B-MORE), definierad som den relativa ökningen av myokardsyresättningen under ett andningsuppehåll efter hyperventilation, det möjligt att visualisera konsekvenserna av en sådan vasoaktiv utlösare^{på global eller} regional syresättning i sig ^2,36. Som en exakt nedströmsmarkör för vaskulär funktion kan B-MORE därför inte bara identifiera vaskulär dysfunktion utan också faktisk inducerbar ischemi, vilket indikerar ett allvarligare lokalt perfusions- eller syresättningsproblem^18,19,37. Detta uppnås genom OS-CMR:s förmåga att visualisera den relativa minskningen av syrefritt hemoglobin, som är rikligt förekommande i myokardiumets kapillärsystem, som i sig utgör en betydande andel av myokardvävnaden.

OS-CMR-sekvens
Den magnetiska resonanstomografisekvensen (MRT) som används för OS-CMR-avbildning är en prospektivt gated, modifierad, balanserad, steady-state, fri precessionssekvens (bSSFP) som förvärvats i två kortaxliga skivor. Denna bSSFP-sekvens är en klinisk standardsekvens som är tillgänglig (och modifierbar) på alla MR-skannrar som utför hjärt-MRT, vilket gör denna teknik leverantörsoberoende och lätt att implementera. I en vanlig bSSFP-cinesekvens modifieras ekotid, repetitionstid och vippvinkel för att sensibilisera den resulterande signalintensiteten för BOLD-effekten och därmed skapa en syresättningskänslig sekvens. Detta tillvägagångssätt, en T2-förberedd bSSFP-avläsning, har tidigare visat sig vara lämpligt för att ta syresättningskänsliga bilder med ett högre signal-brusförhållande, högre bildkvalitet och snabbare skanningstider jämfört med tidigare gradientekotekniker som används för BOLD-avbildning³⁸. Andningsförstärkt OS-CMR med detta tillvägagångssätt kan tillämpas med mycket få, milda biverkningar (tabell 1). Det är värt att notera att mer än 90 % av deltagarna slutför detta protokoll med tillräckligt långa andningstider 4,12,13,16.

Protocol

Alla MRT-undersökningar som använder OS-CMR med vasoaktiva andningsmanövrar bör utföras i enlighet med lokala institutionella riktlinjer. Protokollet som beskrivs nedan har använts i studier som godkänts av flera institutionella etiska kommittéer för humanforskning. Skriftligt samtycke erhölls för alla mänskliga deltagardata och resultat som beskrivs i detta protokoll och manuskript. 1. Bred översikt Variera inklusions- och exklusionskriterierna beroende…

Representative Results

Tolkning av B-MOREI tidigare publicerade studier som använt OS-CMR med vasoaktiva andningsmanövrar beräknades den globala eller regionala B-MORE genom att jämföra den första slutsystoliska bilden av andningsuppehållet med den slutsystoliska bilden närmast 15 s, 30 s, 45 s, etc. av andningsuppehållet. Den slutsystoliska fasen av hjärtcykeln valdes av flera skäl. Den slutsystoliska bilden är den mest konsekventa fasen som identifieras bland och mellan läsare: den innehåller det största a…

Discussion

Tillägget av en OS-CMR-insamling med standardiserade, vasoaktiva andningsmanövrar till ett redan etablerat forsknings- eller kliniskt MR-protokoll lägger till lite tid till den totala skanningen. Med detta korta tillägg kan information om underliggande makro- och mikrovaskulär funktion erhållas (Figur 2). En viktig konsekvens av endoteldysfunktion är kärlens oförmåga att svara på fysiologiska stimuli, vilket initialt demonstrerades genom onormal flödesmedierad avslappning i hjär…

Materials

balanced SSFP MRI sequence	Any		To modify to create the OS-CMR sequence
DICOM/ Imaging Viewer	Any		Best if the viewer has the ability for quantitative measurements (i.e., Area19 prototype software)
Magnetic Resonance Imaging scanner	Any		3 Tesla or 1.5 Tesla
Metronome	Any		Set to 30 breaths per minute. To use if manually communicating breathing maneuver instructions to participants.
Speaker system	Any		To communicate breathing maneuver instrucitons to participants through
Stopwatch	Any		To use if manually communicating breathing maneuver instructions to participants