微型猪：人工耳蜗研究的大型动物模型
Summary
微型猪（迷你猪）是研究人工耳蜗的理想大型动物模型。小型猪的人工耳蜗植入手术可用于提供新型电极阵列和手术方法在类似于人类的生命系统中的安全性和潜在性能的初步证据。
Abstract
人工耳蜗（CI）是治疗重度至重度感音神经性听力损失患者的最有效方法。尽管CI在世界范围内使用，但没有标准模型用于研究患者或具有CI的动物模型的电生理学和组织病理学，或用于评估电极阵列的新模型。具有与人类相似的耳蜗特征的大型动物模型可以为先进和改良的阵列在用于人类之前提供研究和评估平台。
为此，我们用巴马迷你猪建立了标准的CI方法，其内耳解剖结构与人类高度相似。设计用于人类使用的阵列通过圆窗膜植入迷你猪耳蜗，随后采用类似于人类CI受体的手术方法。阵列插入后进行诱发复合动作电位（ECAP）测量，以评估听觉神经的功能。本研究描述了动物的准备、手术步骤、阵列插入和术中电生理测量。
结果表明，用于人类的相同CI可以通过标准化的手术方法轻松植入迷你猪中，并产生与人类CI受体相似的电生理结果。迷你猪可能是一种有价值的动物模型，在将其应用于人类之前，为新型电极阵列和手术方法的安全性和潜在性能提供初步证据。
Introduction
根据世界卫生组织 （WHO） 的数据，全球有超过 10 亿人面临听力损失的风险，据估计，到 2050 年，四分之一的人将遭受听力损失1。在过去的20年中，CI一直是永久性严重和严重感音神经性听力损失（SNHL）患者的最有效干预措施。CI将声音的物理信号转换为生物电信号，从而绕过毛细胞刺激螺旋神经节神经元（SGN）。随着时间的推移，CI的适应症已经扩大，现在包括残余听力，单侧听力损失以及非常年老或年轻人的人2，3，4。同时，开发了完全可植入的CI和先进的阵列5。然而，没有经济上可行的大型动物模型来研究CI的内耳电生理学和组织病理学。缺乏大型动物模型限制了寻求改善CI和深入了解CI对内耳电生理影响的研究。
几种啮齿动物模型已应用于CI研究，如小鼠6，沙鼠7，大鼠8和豚鼠9;然而，形态和电生理反应的特征与人类不同。传统上用于CI研究的动物模型（如猫，豚鼠和其他动物）的耳蜗结构与人类耳蜗结构有很大不同10。尽管已经在猫11 和兔12上进行阵列插入，但由于它们的耳蜗较小，这是通过不是为人类设计的阵列完成的。还探索了几种大型动物模型的CI。羔羊非常适合作为无创伤性人工耳蜗植入的训练模型，但耳蜗的较小尺寸使得无法进行全阵列插入13。灵长类动物可能是最适合CI研究的动物，因为它们在解剖学上与人类相似14，15;但猴子性成熟延迟（4-5年），妊娠期长达165天左右，每只雌性通常每年只产一个后代16。这些原因以及昂贵的成本阻碍了灵长类动物在CI研究中的广泛应用。
相比之下，猪在5-8个月时达到性成熟，妊娠期为~114天，使猪更容易作为大型动物模型进行CI研究16。巴马迷你猪（mini-pigs）起源于1985年中国的一种小型猪种，其遗传背景众所周知。它们的特点是固有的小尺寸、早的性成熟、快速繁殖和易于管理17。迷你猪是耳科和听力学的理想模型，因为它在形态学和电生理学上与人类相似18。巴马迷你猪的鼓膜长度为38.58毫米，接近人类10的36毫米长度。迷你猪耳蜗有3.5圈，与人类10的2.5-3圈相似。除了形态，巴马迷你猪的电生理学也与人类高度相似18。因此，在本研究中，我们通过圆窗膜将设计用于人类的阵列插入迷你猪耳蜗中，并遵循与人类CI受体类似的手术方法。应用术中ECAP测量来评估手术。我们在此描述的过程既可用于与CI相关的临床前转化研究，也可用于住院医师培训的平台。
Protocol
Representative Results
Discussion
世界上约有15%的人口患有一定程度的听力损失，超过5%的人口患有致残性听力损失21。对于患有严重和重度感音神经性听力损失的成人和儿童患者，CI 提供是最有效的治疗方法。作为第一个成功的植入式颅神经刺激器，在过去的20年中，CI为成千上万的听力损失者提供了重返声音世界并（重新）融入主流社会的机会。尽管CI现在与它们原来的外观和功能大不相同，但CI研究仍然缺乏?…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
本研究由国家自然科学基金（第81970890号）和重庆市科研机构绩效激励项目（第19540号）资助。我们感谢MED-EL公司的Anandhan Dhanasingh和Zhi Shu的支持。
Materials
| 0.5 mm diamond burr | |||
| 1 mm diamond burr | |||
| 5 mm diamond burr | |||
| 2-0 suture silk | |||
| 3D Slicer image computing platform | 3D reconstruction of CT image | ||
| Alcohol | |||
| Bipolar cautery | |||
| Bipolar electrocoagulation | Stop bleeding | ||
| CI designed for human use (CONCERTO FLEX28) | MED-EL | Concerto F28 | |
| Dressing forceps | |||
| ECG monitor | |||
| Iodine tincture | |||
| Isoflurane | 3.6 mL/h | ||
| Laryngoscope | |||
| MAESTRO Software | MED-EL | Measure ECAP responses | |
| Micro forceps | |||
| Micro spatula | |||
| Mosquito forceps | |||
| Needle holder | |||
| Needle probe | |||
| Negative pressure suction device | |||
| Otological surgical instruments | |||
| Respiratory Anesthesia Machine | |||
| Scalpel with blade No. 15 | |||
| Scissors | |||
| Shaver | |||
| Stimulation device (MAX Programming Interface) | MED-EL | Measure ECAP responses | |
| Surgery microscope | Leica | ||
| Surgical drill | |||
| Surgical Power Device | |||
| Tiletamine and zolazepan | 10-15 mg/kg | ||
| Tissue forceps | |||
| Trachea cannula |
References
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