Prospektiv, randomiserad och kontrollerad studie av en human navelsträngsmesenkymal stamcellsinjektion för behandling av diabetiska fotsår
Summary
Detta protokoll beskriver en prospektiv, randomiserad, kontrollerad klinisk studie som utvärderar en human navelsträngsmesenkymal stamcellsinjektion för behandling av kroniska diabetiska fotsår.
Abstract
Med utvecklingen av samhället och ekonomin fortsätter förekomsten av diabetiska fotsår att öka. För närvarande är konventionell debridering med förbandsbyten, hyperbar syre och vakuumtätningsdränering de viktigaste konservativa behandlingarna i klinisk praxis, och stora sår kräver ofta hudtransplantat eller hudklafftransplantat. Behandlingseffekterna är dock inte idealiska, och många komplikationer finns. På grund av dess komplexa patogenes, långa behandlingstid, betydande associerade svårigheter och hög funktionshinder orsakar diabetiska fotsår en tung börda för patienter, samhälle och sjukvård. Enligt vår tidigare studie inkluderar de farmakologiska effekterna av mänskliga navelsträngsblodstamceller ospecifik immunreglering; ökad utsöndring av tillväxtfaktorer, vasoaktiva faktorer och antiinflammatoriska faktorer; förbättrad antiinfektiös förmåga hos människokroppen; eliminering av inflammation; och främjande av angiogenes och sårläkning. Dessa effekter tyder på att stamceller kan vara användbara som en autolog eller allogen behandling för eldfasta sår. Därför genomför vi en klinisk studie för att behandla refraktära diabetessår med humana navelsträngsstamceller i vår klinik för patienter med diabetiskt fotsår som uppfyller inklusionskriterierna.
Introduction
Diabetes mellitus är en sjukdom som drabbar individer över hela världen, och Världshälsoorganisationen (WHO) förutspår att antalet personer med diabetes mellitus kommer att öka från 285 miljoner år 2010 till 439 miljoner år 20301. Diabetiska fotsår (DFU) är en av de allvarligaste komplikationerna av diabetes och är främsta bidragsgivare till icke-traumatiska amputationer av nedre extremiteter över hela världen 2,3,4,5.
Nyligen har stamceller blomstrat som terapi på grund av deras pluripotens, självförnyelse och förmåga att främja utsöndringen av regenerativa cytokiner 6,7. Ett tidigare kliniskt experiment visade att fettbaserade stamcellsgeler hade en positiv effekt på behandlingen av fotsår vid kronisk diabetes8. Författarna verifierade effektiviteten av att använda stamceller för att behandla diabetiska sår hos 59 patienter. Vid vecka 12 var frekvensen av fullständig sårförslutning i behandlings- och kontrollgrupperna 82% respektive 53%, vilket indikerar att stamceller är effektiva för behandling av eldfasta diabetessår. Sammantaget har stamcellernas förmåga att regenerera, ersätta, reparera och differentiera gett oändligt hopp till life science-samhället9.
År 2008 använde Dulchavsky et al.10 transplantat innehållande autologa benmärgsstromaceller (BMSC) för att behandla 20 fall av icke-läkande sår av olika orsaker. Histologiska undersökningar visade att hudsåren hos 18 patienter var fullständigt återepiteliserade. På liknande sätt kan användningen av allogena icke-diabetiska mesenkymala stamceller (MSC) i gelatinställningar för behandling av icke-fackliga diabetiska sår främja angiogenes, öka re-epitelisering och minska sårområdet11. Det finns dock få fall av stamcellsbehandling av diabetiska fotsår i inhemska och utländska kliniska forskningsstudier; De flesta är bara fallrapporter eller undersökande klinisk forskning som saknar en strikt experimentell design, och det finns få stora prover med bra design eller randomiserade kontrollerade kliniska prövningar. Eftersom stamceller inte är vanliga läkemedel eller biologiska produkter skiljer sig beredningsmetoderna och kvalitetskontrollerna åt mellan studierna. Data från en studie kanske inte helt återspeglar säkerheten hos alla stamceller från samma art. Därför sammanfattade vi vidare relevant grundforskning och prekliniska experiment med humana navelsträngmesenkymala stamceller (HUCMSC) och utvärderade systematiskt säkerheten och effekten av deras kliniska tillämpning. På grundval av detta utvecklades injektionen av mesenkymala stamceller från den mänskliga navelsträngen för att reparera diabetiska fotsår som en behandling. Denna studie syftar till att verifiera effekten och säkerheten vid stamcellsreparation av diabetiska fotsår vid klinisk användning.
Sammanfattningsvis har stamcellsterapi ett brett spektrum av tillämpningar och stor potential och representerar en lovande ny medicinsk behandlingsmetod. Med fortsatt stöd från National Natural Science Foundation of China (nr 81571901, nr 81501671 och nr 82172224) genomförde vi en serie studier om behandling av diabetessår med HUCMSC. Vi har publicerat mer än 20 relaterade artiklar i Journal of Investigative Dermatology, Stem Cell Research and Therapy och Cell Death and Disease och har ansökt om tre nationella uppfinningspatent och därmed samlat en stor grund för forskning12,13. Här tillhandahåller vi en standardmetod för att utvärdera injektion av HUCMSCs för diabetisk fotsårreparation. Detta standardförfarande har godkänts av kinesiska kliniska läkemedelsprövningar (prövningsregistreringsnummer: kinesiska kliniska läkemedelsprövningar: MR-32-21-015759, [första utgåvan: 20/10/2021]).
Protocol
Representative Results
Discussion
DFU: er är ett stort globalt folkhälsoproblem och en viktig orsak till amputationer av nedre extremiteter och dålig hälsorelaterad livskvalitet 19,20. För närvarande domineras klinisk hantering fortfarande av konventionell debridering, hyperbar syrebehandling, vakuumtätningsdränering (VSD) och konservativ hantering. Större sår kräver ofta transplantation av hud och hudflikar. Många patienter lider av långvariga och upprepade sjukdomar som orsakar sv?…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Författarna tackar det anslutna sjukhuset vid Xuzhou Medical University för dess samarbete, inklusive rekrytering och uppföljning av patienter med diabetiska fotsår. Författarna tackar också de patienter som deltog i patientbehovsundersökningen under utformningen av denna studie.
Författaren (erna) tillkännager mottagandet av följande ekonomiska stöd för forskning, författarskap och / eller publicering av denna artikel: National Natural Science Foundation of China 82172224, Postgraduate Research & Practice Innovation Program of Jiangsu Province (SJCX22-1271) och Innovation &; Technology Commission (Health@InnoHK).
Materials
| Silver Iin Wound Dressing | Shandong Cheerain Medical Co.,Ltd. | 20152640521 | Sterile silver ion dressing for medical use (Type F) 10 cm x 10 cm |
| Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Injection | Shandong Qilu Cell Therapy Engineering Technology Co., Ltd. | 32183185-X | Main components: human umbilical cord mesenchymal stem cells. Pharmacological effect: non-specific immunomodulator can enhance the secretion of growth factor, vasoactive factor and anti-inflammatory factor, improve the anti infection ability of human body, eliminate inflammation, promote angiogenesis and ulcer healing. |
| Sterile mesh film transparent dressing | Smith & Nephew | 20162644490 | Sterile mesh film transparent dressing (used for wound area measurement) 6 cm x 7 cm |
References
- Sun, H., et al. IDF diabetes atlas: Global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045. Diabetes Research and Clinical Practice. 183, 109119 (2022).
- Volmer-Thole, M., Lobmann, R. Neuropathy and diabetic foot syndrome. International Journal of Molecular Sciences. 17 (6), 917 (2016).
- Boulton, A. J. The pathway to foot ulceration in diabetes. The Medical Clinics of North America. 97 (5), 7755-7790 (2013).
- Kumar, S., et al. The prevalence of foot ulceration and its correlates in type 2 diabetic patients: a population-based study. Diabetic Medicine. 11 (5), 480-484 (1994).
- Margolis, D. J., Jeffcoate, W. Epidemiology of foot ulceration and amputation: Can global variation be explained. The Medical Clinics of North America. 97 (5), 791-805 (2013).
- Burgess, J. L., Wyant, W. A., Abdo Abujamra, B., Kirsner, R. S., Jozic, I. Diabetic wound-healing science. Medicina. 57 (10), 1072 (2021).
- Behr, B., Ko, S. H., Wong, V. W., Gurtner, G. C., Longaker, M. T. Stem cells. Plastic and Reconstructive Surgery. 126 (4), 1163-1171 (2010).
- Moon, K. C., et al. Potential of allogeneic adipose-derived stem cell-hydrogel complex for treating diabetic foot ulcers. Diabetes. 68 (4), 837-846 (2019).
- Bacakova, L., et al. Stem cells: Their source, potency and use in regenerative therapies with focus on adipose-derived stem cells – A review. Biotechnology Advances. 36 (4), 1111-1126 (2018).
- Dulchavsky, D., et al. marrow-derived stromal cells (BMSCs) interact with fibroblasts in accelerating wound healing. Journal of Investigative Surgery. 21 (5), 270-279 (2008).
- Hu, Y., et al. Exosomes derived from pioglitazone-pretreated MSCs accelerate diabetic wound healing through enhancing angiogenesis. Journal of Nanobiotechnology. 19 (1), 150 (2021).
- Meng, F., et al. CircARHGAP12 triggers mesenchymal stromal cell autophagy to facilitate its effect on repairing diabetic wounds by sponging miR-301b-3p/ATG16L1 and miR-301b-3p/ULK2. The Journal of Investigative Dermatology. 142 (7), 1976.e4-1989.e4 (2022).
- Shen, C., et al. Exosomal microRNA rectangle93 rectangle3p secreted by bone marrow mesenchymal stem cells downregulates apoptotic peptidase activating factor 1 to promote wound healing. Bioengineered. 13 (1), 27-37 (2022).
- Alberti, K. G., Zimmet, P. Z. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabetic Medicine. 15 (7), 539-553 (1998).
- Lijmer, J. G., Hunink, M. G., vanden Dungen, J. J., Loonstra, J., Smit, A. J. ROC analysis of noninvasive tests for peripheral arterial disease. Ultrasound in Medicine & Biology. 22 (4), 391-398 (1996).
- Wagner Jr, F. W. The dysvascular foot: A system for diagnosis and treatment. Foot & Ankle. 2 (2), 64-122 (1981).
- Griffin, J. W., Tolley, E. A., Tooms, R. E., Reyes, R. A., Clifft, J. K. A comparison of photographic and transparency-based methods for measuring wound surface area. Physical Therapy. 73 (2), 117-122 (1993).
- Lipsky, B. A., et al. Diagnosis and treatment of diabetic foot infections. Plastic and Reconstructive Surgery. 117 (7 Suppl), 212S-238S (2006).
- Huang, Y. Y., et al. Effect of a novel macrophage-regulating drug on wound healing in patients with diabetic foot ulcers: A randomized clinical trial. JAMA Network Open. 4 (9), e2122607 (2021).
- Yarahmadi, A., et al. The effect of platelet-rich plasma-fibrin glue dressing in combination with oral vitamin E and C for treatment of non-healing diabetic foot ulcers: A randomized, double-blind, parallel-group, clinical trial. Expert Opinion on Biological Therapy. 21 (5), 687-696 (2021).
- Virador, G. M., de Marcos, L., Virador, V. M. Skin wound healing: Refractory wounds and novel solutions. Methods in Molecular Biology. 1879, 221-241 (2019).
- Um, S., Ha, J., Choi, S. J., Oh, W., Jin, H. J. Prospects for the therapeutic development of umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells. World Journal of Stem Cells. 12 (12), 1511-1528 (2020).
- Xiao, M., et al. Dynamic biological characteristics of human bone marrow hematopoietic stem cell senescence. Scientific Reports. 12, 17071 (2022).
- Zhang, Z., et al. Safety and immunological responses to human mesenchymal stem cell therapy in difficult-to-treat HIV-1-infected patients. AIDS. 27 (8), 1283-1293 (2013).
- Wu, M., et al. Human umbilical cord mesenchymal stem cell promotes angiogenesis via integrin beta1/ERK1/2/HIF-1alpha/VEGF-A signaling pathway for off-the-shelf breast tissue engineering. Stem Cell Research & Therapy. 13 (1), 99 (2022).
- Li, K., et al. Anti-inflammatory and immunomodulatory effects of the extracellular vesicles derived from human umbilical cord mesenchymal stem cells on osteoarthritis via M2 macrophages. Journal of Nanobiotechnology. 20 (1), 38 (2022).
- Qin, H. L., Zhu, X. H., Zhang, B., Zhou, L., Wang, W. Y. Clinical evaluation of human umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation after angioplasty for diabetic foot. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes. 124 (8), 497-503 (2016).
- Cai, J., et al. Umbilical cord mesenchymal stromal cell with autologous bone marrow cell transplantation in established Type 1 diabetes: A pilot randomized controlled open-label clinical study to assess safety and impact on insulin secretion. Diabetes Care. 39 (1), 149-157 (2016).
