Dyb hjernestimulering udløst af en patientspecifik neural biomarkør for en tilstand med højt symptom kan bedre kontrollere symptomer på alvorlig depressiv lidelse sammenlignet med kontinuerlig stimulering i åbent kredsløb. Denne protokol giver en arbejdsgang til identifikation af en patientspecifik neural biomarkør og styring af leveringen af terapeutisk stimulering baseret på den identificerede biomarkør.
Dyb hjernestimulering involverer administration af elektrisk stimulering til målrettede hjerneområder til terapeutisk fordel. I forbindelse med alvorlig depressiv lidelse (MDD) har de fleste undersøgelser til dato administreret kontinuerlig eller åben sløjfestimulering med lovende, men blandede resultater. En faktor, der bidrager til disse blandede resultater, kan stamme fra, når stimuleringen anvendes. Stimuleringsadministration, der er specifik for tilstande med høje symptomer på en personlig og lydhør måde, kan være mere effektiv til at reducere symptomer sammenlignet med kontinuerlig stimulering og kan undgå formindskede terapeutiske virkninger relateret til tilvænning. Derudover er en lavere samlet varighed af stimulering pr. Dag fordelagtig for at reducere enhedens energiforbrug. Denne protokol beskriver en eksperimentel arbejdsgang ved hjælp af en kronisk implanteret neurostimuleringsenhed for at opnå stimulering i lukket kredsløb for personer med behandlingsrefraktær MDD. Dette paradigme afhænger af at bestemme en patientspecifik neural biomarkør, der er relateret til tilstande med høje symptomer og programmere enhedsdetektorerne, således at stimulering udløses af denne aflæsning af symptomtilstand. De beskrevne procedurer omfatter, hvordan man får neurale optagelser samtidig med patientens symptomrapporter, hvordan man bruger disse data i en state-space-modeltilgang til at differentiere lav- og højsymptomtilstande og tilsvarende neurale funktioner, og hvordan man efterfølgende programmerer og indstiller enheden til at levere stimuleringsterapi med lukket kredsløb.
Major depressiv lidelse (MDD) er en neuropsykiatrisk sygdom karakteriseret ved afvigende aktivitet og forbindelse på netværksniveau1. Sygdommen manifesterer en række symptomer, der varierer på tværs af individer, svinger over tid og kan stamme fra forskellige neurale kredsløb 2,3. Ca. 30% af personer med MDD er refraktære over for standardbehandlinger4, hvilket understreger et behov for nye tilgange.
Deep brain stimulation (DBS) er en form for neuromodulation, hvor elektrisk strøm leveres til målrettede områder af hjernen med det formål at modulere aktiviteten. DBS til behandling af MDD har været meget vellykket i nogle applikationer 5,6, men har heller ikke replikeret i større undersøgelser 7,8. Alle de citerede undersøgelser anvendte open-loop stimulation9, hvor leveringen af formodet terapeutisk stimulering var kontinuerlig med faste parametre. I modsætning hertil leverer stimulering i lukket kredsløb stimulering baseret på en programmeret biomarkør eller neuralt aktivitetsmønster forbundet med symptomtilstanden10. Der er to hovedimplementeringer af stimulering med lukket kredsløb: responsiv stimulering og adaptiv stimulering11. Responsiv stimulering leverer udbrud af stimulering med konstante parametre (f.eks. Frekvens, amplitude, pulsbredde), når de programmerede kriterier er opfyldt. Med adaptiv stimulering ændres stimuleringsparametre dynamisk som en funktion af den målte biomarkør i henhold til algoritmen, som kan have flere fikspunkter eller automatiseret kontinuerlig justering. Stimulering kan være kontinuerlig eller intermitterende med adaptiv stimulering. Adaptiv stimulering har vist overlegen effekt til open-loop stimulering til at kontrollere symptomer på Parkinsons sygdom12. Responsiv neurostimulering for epilepsi 13 er Food and Drug Administration (FDA) godkendt, mens tidlige undersøgelser af responsiv stimulering for MDD 14 og adaptiv stimulering for Tourettes syndrom15 og essentiel tremor16 også viser terapeutisk fordel.
For at implementere stimulering med lukket kredsløb skal et fysiologisk signal vælges og spores for at informere om, hvornår stimulering skal leveres. Denne feedback er nøgleforskellen mellem open-loop og closed-loop stimulering og realiseres ved at vælge en biomarkør. Denne protokol giver en procedure til bestemmelse af en personlig biomarkør i henhold til konstellationen af symptomer, som et givet individ oplever. Fremtidige metaanalyser på tværs af patienter vil afsløre, om der er fælles biomarkører på tværs af individer, eller om den heterogene præsentation af MDD-symptomer og det underliggende kredsløb nødvendiggør en personlig tilgang17,18. Brug af DBS-enheder, der er i stand til både at registrere neural aktivitet og levere elektrisk stimulering, muliggør både opdagelsen af denne biomarkør og den efterfølgende implementering af lukket kredsløbsneuromodulation. Denne tilgang forudsætter et tæt tidsmæssigt forhold mellem neural aktivitet og specifikke symptomtilstande og er muligvis ikke anvendelig for alle indikationer eller symptomer.
Mens indikationer som Parkinsons sygdom og essentiel tremor har symptomer, der kan måles ved hjælp af perifere sensorer (fx tremor, stivhed), rapporteres symptomer på MDD typisk af patienten eller vurderes af en kliniker ved hjælp af standardiserede spørgsmål og observation. I forbindelse med indsamling af tilstrækkelige data til at beregne en personlig biomarkør er klinikervurderinger ikke praktiske, og derfor anvendes patientrapporter om symptomer gennem vurderingsskalaer. Sådanne skalaer omfatter visuelle analoge skalaer af depression (VAS-D), angst (VAS-A) og energi (VAS-E)19 og formen med seks spørgsmål af Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-6)20. Samtidige optagelser af neural aktivitet og fuldførelse af disse selvrapporterende symptomvurderinger giver et parret datasæt, der kan bruges til at se på forholdet mellem spektrale træk ved det neurale signal, der er relateret til eller forudsiger tilstande med høje symptomer.
Computational tilgange, såsom state-space modellering, kan bruges til at afdække forholdet mellem symptomtilstande og neurale træk. Grafteoretiske metoder er attraktive til at karakterisere et tilstandsrum21 , fordi de muliggør opdagelse af tilstande over forskellige tidsskalaer ved eksplicit at modellere den tidsmæssige nærhed mellem målinger22. En symptomtilstandsrumsmodel identificerer perioder, hvor der er en fælles fænotype af patientens symptomer og kan lokalisere symptomundertilstande, hvor vurderingerne på specifikke dimensioner af patientens depression varierer afhængigt af miljøet eller konteksten. En lukket kredsløbstilgang er afhængig af påvisning af symptomtilstande baseret på underliggende hjerneaktivitet. Maskinlæringsklassificering er et sidste trin, der hjælper med at identificere en kombination af statistiske træk afledt af hjerneaktivitetssignaler, der bedst skelner mellem to eller flere symptomtilstande14. Denne to-trins tilgang forklarer variabiliteten i en patients symptomer over tid og forbinder systematiske mønstre af symptomvariation med hjerneaktivitet.
Denne protokol anvender NeuroPace Responsive Neurostimulation System (RNS)13,23. Procedurer til bestemmelse af de(t) optimale stimuleringssted(er) og parametre ligger uden for denne protokols anvendelsesområde. Imidlertid er stimuleringsmulighederne for en given enhed vigtige at overveje, når man designer neurostimulering med lukket kredsløb. For den enhed, der anvendes i denne protokol, strømstyres stimulering og leveres mellem anoden (e) og katoden (e). En eller flere elektrodekontakter eller Can (implanterbar neurostimulator [INS]) kan vælges som anode (er) eller katode (er). Stimuleringsfrekvens (1-333,3 Hz), amplitude (0-12 mA), pulsbredde (40-1000 μs pr. fase) og varighed (10-5000 ms pr. stim) er alle forprogrammerede. De forudgående parametre kan indstilles uafhængigt for op til fem stimuleringsterapier; Disse behandlinger leveres sekventielt, hvis detektionskriterierne fortsat er opfyldt. Det er ikke muligt at levere flere stimuleringsbølgeformer samtidigt (f.eks. kan man ikke levere to forskellige stimuleringsfrekvenser samtidigt). Stimuleringsbølgeformen er en symmetrisk bifasisk rektangulær bølge og kan ikke ændres.
Dyb hjernestimulering er blevet en etableret terapi for Parkinsons sygdom, essentiel tremor, dystoni og epilepsi og undersøges aktivt i mange andre neuropsykiatriske tilstande26,27,28,29. Langt størstedelen af DBS leveres i open-loop mode, hvor stimulering leveres kontinuerligt. For symptomer, der er paroxysmale i naturen, kan kontinuerlig stimulering føre til uønskede bivirkninger eller ne…
The authors have nothing to disclose.
Dette arbejde blev støttet af Ray og Dagmar Dolby Family Fund gennem Department of Psychiatry ved UCSF (KKS, ANK, NS, JF, VRR, KWS, EFC, ADK), af en National Institutes of Health award nr. K23NS110962 (KWS), NARSAD Young Investigator bevilling fra Brain &; Behavior Research Foundation (KWS), og 1907 Trailblazer Award (KWS).
Depth Lead | Neuropace | DL-330-3.5 | 30 cm length, 3.5 mm contact spacing |
Depth Lead | Neuropace | DL-330-10 | 30 cm length, 10 mm contact spacing |
Depth Lead | Neuropace | DL-344-3.5 | 44 cm length, 3.5 mm contact spacing |
Depth Lead | Neuropace | DL-344-10 | 44 cm length, 10 mm contact spacing |
Hat with velcro | Self-assembled | NA | Optional |
Jupyter Notebook | Project Jupyter | NA | |
Magnet | Neuropace | M-01 | |
Programmer | Neuropace | PGM-300 | Clinician tablet |
Python 3.10 | Python | NA | |
Remote Monitor | Neuropace | 5000 | Patient laptop |
Responsive Neurostimulation System (RNS) | Neuropace | RNS-320 | |
Wand | Neuropace | W-02 |