Kombinierte periphere Nervenstimulation und transkranielle Magnetstimulation mit kontrollierbaren Pulsparametern zur Untersuchung der sensomotorischen Kontrolle und des Lernens

Summary

Die afferente Hemmung mit kurzer Latenz (SAI) ist ein transkranielles Magnetstimulationsprotokoll zur Untersuchung der sensomotorischen Integration. Dieser Artikel beschreibt, wie SAI verwendet werden kann, um die konvergenten sensomotorischen Schleifen im motorischen Kortex während des sensomotorischen Verhaltens zu untersuchen.

Abstract

Qualifizierte motorische Fähigkeiten hängen von der effizienten Integration der sensorischen Afferenz in die entsprechenden motorischen Befehle ab. Die afferente Inhibition stellt ein wertvolles Werkzeug dar, um den prozeduralen und deklarativen Einfluss auf die sensomotorische Integration während qualifizierter motorischer Handlungen zu untersuchen. Dieses Manuskript beschreibt die Methodik und den Beitrag der afferenten Hemmung (SAI) mit kurzer Latenz zum Verständnis der sensomotorischen Integration. SAI quantifiziert die Wirkung einer konvergenten afferenten Salve auf die kortikospinale motorische Leistung, die durch transkranielle Magnetstimulation (TMS) hervorgerufen wird. Die afferente Salve wird durch die elektrische Stimulation eines peripheren Nervs ausgelöst. Der TMS-Stimulus wird an eine Stelle über dem primären motorischen Kortex abgegeben, die eine zuverlässige motorisch evozierte Reaktion in einem Muskel hervorruft, der von diesem afferenten Nerv versorgt wird. Das Ausmaß der Hemmung in der motorisch evozierten Antwort spiegelt das Ausmaß der afferenten Salve wider, die auf den motorischen Kortex konvergiert und zentrale GABAerge und cholinerge Beiträge umfasst. Die cholinerge Beteiligung an SAI macht SAI zu einem möglichen Marker für deklarativ-prozedurale Interaktionen in der sensomotorischen Leistung und beim Lernen. In jüngerer Zeit haben Studien begonnen, die TMS-Stromrichtung bei SAI zu manipulieren, um die funktionelle Bedeutung bestimmter sensomotorischer Schaltkreise im primären motorischen Kortex für qualifizierte motorische Handlungen zu zerlegen. Die Möglichkeit, zusätzliche Pulsparameter (z. B. die Pulsbreite) mit dem hochmodernen steuerbaren Pulsparameter TMS (cTMS) zu steuern, hat die Selektivität der sensomotorischen Schaltkreise, die durch den TMS-Stimulus untersucht werden, verbessert und die Möglichkeit geboten, verfeinerte Modelle der sensomotorischen Kontrolle und des Lernens zu erstellen. Daher konzentriert sich das vorliegende Manuskript auf die Bewertung von ORKB mittels cTMS. Die hier skizzierten Prinzipien gelten jedoch auch für SAI, die mit konventionellen TMS-Stimulatoren mit fester Pulsbreite und anderen Formen der afferenten Hemmung, wie z. B. der afferenten Hemmung mit langer Latenz (LAI), bewertet wird.

Introduction

Mehrere sensomotorische Schleifen konvergieren im motorischen Kortex, um Pyramidenbahnprojektionen zu spinalen Motoneuronen und Interneuronen zu formen¹. Wie diese sensomotorischen Schleifen interagieren, um kortikospinale Projektionen und motorisches Verhalten zu formen, bleibt jedoch eine offene Frage. Die afferente Hemmung (SAI) mit kurzer Latenz bietet ein Werkzeug, um die funktionellen Eigenschaften konvergenter sensomotorischer Schleifen in der Ausgabe des motorischen Kortex zu untersuchen. Die SAI kombiniert die motorische kortikale transkranielle Magnetstimulation (TMS) mit der elektrischen Stimulation des entsprechenden peripheren afferenten Nervs.

TMS ist eine nicht-invasive Methode zur sicheren transsynaptischen Stimulation pyramidaler Motoneuronen im menschlichen Gehirn ^2,3. Bei der TMS wird ein großer, vorübergehender elektrischer Strom durch einen auf der Kopfhaut platzierten Spiraldraht geleitet. Die vorübergehende Natur des elektrischen Stroms erzeugt ein sich schnell änderndes Magnetfeld, das einen elektrischen Strom im Gehirn induziert⁴. Im Falle eines einzelnen TMS-Stimulus aktiviert der induzierte Strom eine Reihe von erregenden Eingängen zu den pyramidalen Motoneuronen ^5-7. Wenn die Stärke der erzeugten exzitatorischen Inputs ausreicht, löst die absteigende Aktivität eine kontralaterale muskuläre Reaktion aus, die als motorisch evoziertes Potential (MEP) bezeichnet wird. Die Latenz des MEP spiegelt die kortikomotorische Leitungszeit⁸ wider. Die Amplitude des MEP indiziert die Erregbarkeit der kortikospinalen Neurone⁹. Dem einzelnen TMS-Stimulus, der den MEP hervorruft, kann auch ein konditionierender Stimulus^10,11,12 vorausgehen. Diese Paired-Puls-Paradigmen können verwendet werden, um die Auswirkungen verschiedener Interneuronenpools auf die kortikospinale Leistung zu indizieren. Im Falle der SAI wird der periphere elektrische Konditionierungsstimulus verwendet, um den Einfluss der afferenten Salve auf die motorische kortikale Erregbarkeit zu untersuchen ^11,13,14,15. Das relative Timing des TMS-Stimulus und der peripheren elektrischen Stimulation richtet die Wirkung des TMS-Stimulus auf den motorischen Kortex mit der Ankunft der afferenten Projektionen im motorischen Kortex aus. Bei SAI in den distalen Muskeln der oberen Extremität geht der Stimulus des Nervus medianus dem TMS-Stimulus typischerweise um 18-24 ms voraus^11,13,15,16. Gleichzeitig nimmt der SAI zu, wenn die Stärke der afferenten Salve, die durch den peripheren Stimulus induziert wird, zunimmt^13,17,18.

Trotz seiner starken Assoziation mit den extrinsischen Eigenschaften der afferenten Projektion auf den motorischen Kortex ist SAI ein formbares Phänomen, das an vielen motorischen Kontrollprozessen beteiligt ist. Zum Beispiel ist SAI in aufgabenrelevanten Muskeln vor einer bevorstehenden Bewegung^reduziert 19,20,21, wird aber in benachbarten aufgabenirrelevanten motorischen Repräsentationen 19,20,22 aufrechterhalten. Es wird angenommen, dass die Sensitivität für die Aufgabenrelevanz einen Surround-Inhibitionsmechanismus²³ widerspiegelt, der darauf abzielt, die unerwünschte Effektorrekrutierung zu reduzieren. In jüngerer Zeit wurde vorgeschlagen, dass die Verringerung der SAI im aufgabenrelevanten Effektor ein bewegungsbezogenes Gating-Phänomen widerspiegeln könnte, das darauf ausgelegt ist, die erwartete sensorische Afferenz²¹ zu unterdrücken und Korrekturen während der sensomotorischen Planung und Ausführung²⁴ zu erleichtern. Unabhängig von der spezifischen funktionalen Rolle korreliert SAI mit einer Verringerung der manuellen Geschicklichkeit und der Verarbeitungseffizienz²⁵. Eine veränderte SAI ist auch mit einem erhöhten Sturzrisiko bei älteren Erwachsenen 26 und einer beeinträchtigten sensomotorischen Funktion bei der Parkinson-Krankheit 26,27,28 und Personen mit fokaler Handdystonie ²⁹ verbunden.

Klinische und pharmakologische Evidenz deutet darauf hin, dass die inhibitorischen Signalwege, die SAI vermitteln, sensitiv auf die zentrale cholinerge Modulation reagieren³⁰. Zum Beispiel reduziert die Verabreichung des muskarinischen Acetylcholinrezeptor-Antagonisten Scopolamin SAI³¹. Im Gegensatz dazu erhöht die Erhöhung der Halbwertszeit von Acetylcholin über Acetylcholinesterase-Inhibitoren den SAI^32,33. In Übereinstimmung mit pharmakologischer Evidenz ist SAI sensitiv für mehrere kognitive Prozesse mit zentraler cholinerger Beteiligung, einschließlich Erregung³⁴, Belohnung 35, Aufmerksamkeitszuweisung 21,36,37 und Gedächtnis^38,39,40. SAI ist auch in klinischen Populationen mit kognitiven Defiziten im Zusammenhang mit dem Verlust cholinerger Neuronen verändert, wie z. B. Alzheimer 41,42,43,44,45,46,47, Parkinson (mit leichter kognitiver Beeinträchtigung)48,49,50 und leichter kognitiver Beeinträchtigung ^47,51,52. Die differentielle Modulation von SAI durch verschiedene Benzodiazepine mit unterschiedlichen Affinitäten für verschiedene γ-Aminobuttersäure-Typ-A-Rezeptor-Untereinheitentypen (_GABA-A) deutet darauf hin, dass sich die SAI-inhibitorischen Signalwege von Signalwegen unterscheiden, die andere Formen der Paarpulshemmung vermitteln³⁰. Zum Beispiel verringert Lorazepam die SAI, erhöht aber die kortikale Hemmung kurzer Intervalle (SICI)⁵³. Zolpidem reduziert SAI, hat aber nur geringe Auswirkungen auf SICI⁵³. Diazepam erhöht die SICI, hat aber nur einen geringen Einfluss auf SAI⁵³. Die Reduktion der SAI durch diese positiven allosterischen Modulatoren der_{GABA-A-Rezeptorfunktion}, gepaart mit der Beobachtung, dass GABA die Freisetzung von Acetylcholin im Hirnstamm und Kortex⁵⁴ kontrolliert, hat zu der Hypothese geführt, dass GABA den cholinergen Signalweg moduliert, der in den sensomotorischen Kortex projiziert wird, um SAI⁵⁵ zu beeinflussen.

In jüngster Zeit wurde SAI verwendet, um Interaktionen zwischen den sensomotorischen Schleifen zu untersuchen, die prozedurale motorische Kontrollprozesse festlegen, und solchen, die prozedurale Prozesse auf explizite Top-Down-Ziele und kognitive Kontrollprozesse ausrichten 21,36,37,38. Die zentrale cholinerge Beteiligung an SAI³¹ deutet darauf hin, dass SAI einen exekutiven Einfluss auf die prozedurale sensomotorische Kontrolle und das Lernen indizieren könnte. Wichtig ist, dass diese Studien begonnen haben, die einzigartigen Auswirkungen der Kognition auf bestimmte sensomotorische Schaltkreise zu identifizieren, indem SAI unter Verwendung verschiedener TMS-Stromrichtungen bewertet werden. SAI-Studien verwenden in der Regel einen posterior-anterioren (PA) induzierten Strom, während nur eine Handvoll SAI-Studien einen anterior-posterioren (AP) induzierten Strom verwendet haben⁵⁵. Die Verwendung von TMS zur Induktion von AP im Vergleich zum PA-Strom während der SAI-Bewertung rekrutiert jedoch unterschiedliche sensomotorische Schaltkreise^16,56. Zum Beispiel werden AP-empfindliche, aber nicht PA-empfindliche sensomotorische Schaltkreise durch zerebelläre Modulation verändert ^37,56. Darüber hinaus werden AP-sensitive, aber nicht PA-sensitive sensomotorische Schaltkreise durch Aufmerksamkeitsbelastung^{moduliert 36}. Schließlich können Aufmerksamkeits- und Kleinhirneinflüsse auf dieselben AP-empfindlichen sensomotorischen Schaltkreise konvergieren, was zu maladaptiven Veränderungen in diesen Schaltkreisen führt³⁷.

Fortschritte in der TMS-Technologie bieten zusätzliche Flexibilität bei der Manipulation der Konfiguration des TMS-Stimulus, der bei Einzelpuls-, Paarpuls- und wiederholten Anwendungen eingesetzt wird^57,58. Steuerbare Pulsparameter-TMS-Stimulatoren (cTMS) sind jetzt weltweit für den Forschungseinsatz kommerziell erhältlich und bieten eine flexible Steuerung der Pulsbreite und -form⁵⁷. Die erhöhte Flexibilität ergibt sich aus der Steuerung der Entladedauer von zwei unabhängigen Kondensatoren, die jeweils für eine separate Phase des TMS-Stimulus verantwortlich sind. Die biphasische oder monophasische Natur des Stimulus wird durch die relative Entladungsamplitude jedes Kondensators bestimmt, ein Parameter, der als M-Verhältnis bezeichnet wird. cTMS-Studien haben die Manipulation der Pulsbreite mit verschiedenen Stromrichtungen kombiniert, um zu zeigen, dass die festen Pulsbreiten, die von herkömmlichen TMS-Stimulatoren (70-82 μs)^59,60 verwendet werden, wahrscheinlich eine Mischung aus funktionell unterschiedlichen sensomotorischen Schaltkreisen während SAI ⁵⁶ rekrutieren. Daher ist die cTMS ein spannendes Werkzeug, um die funktionelle Bedeutung verschiedener konvergenter sensomotorischer Schleifen für die sensomotorische Leistung und das Lernen weiter zu entwirren.

Dieses Manuskript beschreibt einen einzigartigen SAI-Ansatz zur Untersuchung der sensomotorischen Integration, der periphere elektrische Stimulation mit cTMS während sensomotorischen Verhaltens integriert. Dieser Ansatz verbessert den typischen SAI-Ansatz, indem er die Wirkung afferenter Projektionen auf ausgewählte Interneuronenpopulationen im motorischen Kortex untersucht, die den kortikospinalen Output während des laufenden sensomotorischen Verhaltens steuern. Obwohl die cTMS relativ neu ist, bietet sie einen deutlichen Vorteil bei der Untersuchung der sensomotorischen Integration in typischen und klinischen Populationen. Darüber hinaus kann der aktuelle Ansatz leicht für die Verwendung mit konventionellen TMS-Stimulatoren und zur Quantifizierung anderer Formen der afferenten Inhibition und Facilitation angepasst werden, wie z. B. die afferente Hemmung mit langer Latenz (LAI)¹³ oder die afferente Fazilitation mit kurzer Latenz (SAF)¹⁵.

Protocol

Das folgende Protokoll kann auf verschiedene Experimente angewendet werden. Die bereitgestellten Informationen beschreiben ein Experiment, in dem SAI verwendet wird, um die sensomotorische Integration während einer Fingerreaktion auf eine gültig oder ungültig gesteuerte Sonde zu quantifizieren. In diesem Protokoll wird die SAI ohne Aufgabe, dann gleichzeitig während der sensomotorischen Aufgabe und dann wieder ohne Aufgabe bewertet. Der cTMS-Stimulator kann durch jeden handelsüblichen konventionellen TMS-Stimulator …

Representative Results

Abbildung 3 zeigt Beispiele von unkonditionierten und konditionierten MEPs eines einzelnen Teilnehmers, die während der sensomotorischen Aufgabe mit PA120- und AP30- (Index bezeichnet die Pulsbreite) induzierten Strom im FDI-Muskel hervorgerufen wurden. Die Balkendiagramme in der mittleren Spalte veranschaulichen die rohen durchschnittlichen Peak-to-Peak-MEP-Amplituden für die unkonditionierten und konditionierten Versuche. Die Balkendiagramme auf der rechten Seite ze…

Discussion

Die hier beschriebene SAI-Methode untersucht eine Untergruppe von Nervenbahnen, die eine Rolle bei der sensomotorischen Leistung und dem Lernen spielen. Die Beurteilung der SAI, während die Teilnehmer kontrollierte sensomotorische Aufgaben ausführen, ist entscheidend, um die komplexen Beiträge der zahlreichen sensomotorischen Schleifen zu entwirren, die auf den motorischen kortikospinalen Neuronen zusammenlaufen, um die motorische Leistung in gesunden und klinischen Populationen zu formen. Zum Beispiel wurde eine ähn…

Materials

Acquisition software (for EMG)	AD Instruments, Colorado Springs, CO, USA	PL3504/P	LabChart Pro version 8
Alcohol prep pads	Medline Canada Corporation, Mississauga, ON, Canada	211-MM-05507	Alliance Sterile Medium, Antiseptic Isopropyl Alcohol Pad (200 per box)
Amplifier (for EMG)	AD Instruments, Colorado Springs, CO, USA	FE234	Quad Bio Amp
Cotton round	Cliganic, San Francisco, CA, USA	‎CL-BE-019-6PK	Premium Cotton Rounds (6-pack, 90 per package)
cTMS coils	Rogue Research, Montréal, QC, Canada	COIL70F80301	70 mm Medium Inductance Figure-8 coil
cTMS coils	Rogue Research, Montréal, QC, Canada	COIL70F80301-IC	70 mm Medium Inductance Figure-8 coil (Inverted Current)
cTMS stimulator	Rogue Research, Montréal, QC, Canada	CTMSMU0101	Elevate cTMS stimulator
Data acquisition board (for EMG)	AD Instruments, Colorado Springs, CO, USA	PL3504	PowerLab 4/35
Digital to analog board	National Instruments, Austin, TX, USA	782251-01	NI USB-6341, X Series DAQ Device with BNC Termination
Dispoable adhesive electrodes (for EMG)	Covidien, Dublin, Ireland	31112496	Kendal 130 Foam Electrodes
Electrogel	Electrodestore.com	E9	Electro-Gel for Electro-Cap (16 oz jar)
Nuprep	Weaver and Company, Aurora, CO, USA	10-30	Nuprep skin prep gel (3-pack of 4 oz tubes)
Peripheral electrical stimulator	Digitimer, Hertfordshire, UK	DS7R	DS7R High Voltage Constant Current Stimulator
Reusable bar electrode	Electrodestore.com	DDA-30	Black Bar Electrode, Flat, Cathode Distal
Software (for behaviour and stimulator triggering)	National Instruments, Austin, TX, USA	784503-35	Labview 2020
TMS stereotactic coil guidance system	Rogue Research, Montréal, QC, Canada	KITBSF0404	BrainSight Neuronavigation System
Transpore tape	3M, Saint Paul, MN, USA	50707387794571	Transpore Medical Tape (1 in x 10 yds)