Genetiği Değiştirilmiş Fare Modellerinde Malign Periferik Sinir Kılıfı Tümörlerinin Tanımlanması, Teşhis Edilmesi ve Derecelendirilmesi
Summary
Genetiği değiştirilmiş farelerdeki sinir sistemi neoplazmlarının insan meslektaşlarının patolojisini doğru bir şekilde özetleyip özetlemediğini değerlendirmek için bir metodoloji geliştirdik. Burada, bu histolojik teknikleri, tanımlanmış patolojik kriterleri ve kültür metodolojilerini P 0-GGFβ3 fare modelinde ortaya çıkan nörofibromlara ve malign periferik sinir kılıfı tümörlerine uyguluyoruz.
Abstract
Otozomal dominant tümör yatkınlık sendromu nörofibromatozis tip 1 (NF1) olan hastalar genellikle daha sonra oldukça agresif malign periferik sinir kılıfı tümörlerine (MPNST’ler) dönüşen pleksiform nörofibromlar (PN’ler) geliştirir. Bir PN’nin bir MPNST’ye dönüştüğü süreci anlamak, NF1’li insanlarda görülen PN-MPNST ilerlemesini doğru bir şekilde kopyalayan genetik olarak tasarlanmış fare (GEM) modellerinin mevcudiyeti ile kolaylaştırılacaktır. Ne yazık ki, Nf1 ablasyonlu GEM modelleri bu süreci tam olarak özetlememektedir. Bu, Schwann hücrelerinde Schwann hücresi mitojen nöregulin-1’in (NRG1) aşırı ekspresyonunun yüksek frekanslı MPNST’ler haline gelen PN’lerin gelişmesiyle sonuçlandığı bir GEM modeli olan P 0-GGFβ3 farelerini geliştirmemize yol açtı. Bununla birlikte, P 0-GGFβ3 farelerinde tümör oluşumu ve neoplastik ilerlemenin NF1 hastalarında görülen süreçleri doğru bir şekilde modelleyip modellemediğini belirlemek için, önce P0-GGFβ3 periferik sinir kılıfı tümörlerinin patolojisinin insan meslektaşlarının patolojisini özetlediğini kanıtlamamız gerekiyordu.
Burada, P 0-GGFβ3 ve P0-GGFβ3 kullanarak GEM modellerinde periferik sinir sistemi neoplazmlarını doğru bir şekilde teşhis etmek ve derecelendirmek için kullanılan özel metodolojileri açıklıyoruz; Örnek olarak Trp53+/- fareler. PN ve MPNST’leri teşhis etmek için kullanılan histolojik, immünohistokimyasal ve histokimyasal yöntemleri, bu neoplazmların patolojilerini taklit eden diğer tümör tiplerinden nasıl ayırt edileceğini ve bu neoplazmların nasıl derecelendirileceğini açıklıyoruz. GEM MPNST’lerden erken geçiş kültürlerinin oluşturulmasını, bu kültürlerin immünositokimya kullanılarak nasıl karakterize edileceğini ve allogreftler oluşturularak tümörjenitelerinin nasıl doğrulanacağını tartışıyoruz. Toplu olarak, bu teknikler GEM modellerinde ortaya çıkan PN’lerin ve MPNST’lerin patolojisini karakterize eder ve bu murin tümörlerinin patolojisini insan meslektaşlarıyla eleştirel olarak karşılaştırır.
Introduction
Son otuz yılda, çok sayıda laboratuvar, insan kanseriyle ilişkili mutasyonları fare genomuna sokarak veya insan kanserlerinde aşırı eksprese edilen bir gen ürününü aşırı eksprese ederek insan kanserlerinin fare modellerini oluşturmaya çalışmıştır. Ortaya çıkan genetiği değiştirilmiş fare (GEM) modelleri, yeni tanıtılan genomik modifikasyonun tümör oluşumunu başlattığını belirlemek, tümör ilerlemesine katkıda bulunan daha sonra meydana gelen diğer genetik veya epigenetik değişiklikleri tanımlamak ve tümörün başlamasını ve ilerlemesini sağlayan anahtar sinyal yollarını tanımlamak gibi çeşitli amaçlar için kullanılabilir. İmmün yetmezliği olan farelerin kullanımına dayanan ortotopik ksenogreft modellerinin aksine, GEM kanser modelleri tamamen işlevsel bir bağışıklık sistemine sahiptir ve bu nedenle aday terapötik ajanlara verilen yanıtları daha doğru bir şekilde modellemektedir. Bununla birlikte, GEM kanser modellerini bu gibi amaçlar için kullanırken, araştırmacıların GEM neoplazmları ile yapılan gözlemlerin insan meslektaşlarıyla ilgili olduğunu doğrulamaları önemlidir. Bu doğrulama, GEM neoplazmlarının patolojisinin kapsamlı bir değerlendirmesini ve GEM neoplazmlarının patolojik özelliklerinin karşılık gelen insan tümör tipinin patolojisini özetleyip özetlemediğinin belirlenmesini içermelidir.
Tümör yatkınlık sendromu nörofibromatozis tip 1 (NF1), insan sinir sistemini etkileyen en yaygın genetik hastalıktır ve her 3.000-3.500 canlı doğumda yaklaşık 1’inde görülür 1,2,3. NF1’den etkilenen bireyler, derilerinde (dermal nörofibromlar) ve büyük sinirlerde ve sinir pleksuslarında (pleksiform nörofibromlar) nörofibromlar olarak bilinen çok sayıda iyi huylu periferik sinir kılıfı tümörü geliştirir. Hem dermal hem de pleksiform nörofibromlar fiziksel, davranışsal ve/veya sosyal bozukluk üreterek hastanın yaşam kalitesini kötüleştirirken, pleksiform nörofibromlar (PN’ler) özellikle tehlikelidir 4,5. Bunun nedeni, PN’lerin sıklıkla son derece düşük sağkalım oranınasahip agresif iğsi hücreli neoplazmlar olan malign periferik sinir kılıfı tümörlerine (MPNST’ler) dönüşmesidir 1,2. Büyük ölçüde, bu düşük sağkalım oranı, şu anda MPNST’leri tedavi etmek için kullanılan radyo ve kemoterapötik rejimlerin etkisiz olmasından kaynaklanmaktadır. Bununla birlikte, yeni, daha etkili tedaviler geliştirmek zor olmuştur. Bunun nedeni, MPNST’lerin NF1 hastalarında ne kadar sık ortaya çıktığına rağmen, hala nadir görülen neoplazmlar olmalarıdır. Sonuç olarak, çalışma için çok sayıda insan tümörü elde etmek çok zordur; Klinik araştırmalar için MPNST’li yeterli sayıda hastayı işe almak da zordur. Bu sınırlamaların üstesinden gelmek için, nörofibroma patogenezini ve PN-MPNST ilerlemesini yönlendiren anormallikler hakkında daha fazla bilgi edinmek ve aday terapötik ajanlarla klinik öncesi çalışmaları kolaylaştırmak amacıyla çeşitli GEM modelleri oluşturulmuştur.
NF1 hastaları, NF1 geninin bir kopyasında inaktive edici mutasyonlara sahiptir. Nörofibroma patogenezi Schwann hücre soyundan bir hücrede kalan fonksiyonel NF1 geninde inaktive edici bir mutasyon meydana geldiğinde tetiklenir. Bununla birlikte, şaşırtıcı bir şekilde, fareler germ hattını inaktive eden Nf1 mutasyonları ile üretildiğinde, nörofibromlargeliştirmediler 6,7. Nf1-null Schwann hücrelerine sahip farelerin ve diğer tüm hücre tiplerinde Nf1 haplo yetmezliğinin (Krox20-Cre;Nf1flox/- fareler) geliştirilen pleksiform nörofibromlar, nörofibrom patogenezi için ek hücre tiplerinde azaltılmış Nf1 gen dozajının gerekli olduğunu öne sürdü8. O zaman bile, Krox20-Cre’deki pleksiform nörofibromlar; Nf1flox/- fareler MPNST olmak için ilerlemediler ve bu nedenle insan meslektaşlarının biyolojisini sadece kısmen taklit ettiler. MPNST patogenezi Nf1 mutasyonları, Trp539 veya Cdkn2a10 gibi ek tümör baskılayıcı genlerdeki mutasyonlarla ortaklaştığında ortaya çıkmıştır, ancak bu GEM modellerindeki MPNST’ler, önceden var olan iyi huylu pleksiform nörofibromlardan ziyade de novo veya belirsiz biyolojik potansiyele sahip atipik nörofibromatöz neoplazmlardan (ANNUBP’ler)11,12 gelişmiştir (bkz.13,14 bu modellerin yanı sıra Suz12 ve Pten15 gibi genlerde MPNST ile ilişkili ek fonksiyon kaybı mutasyonlarını tanıtan diğer modellerin mükemmel incelemeleri için).
Bu fare modelleri, NF1, TP53 ve CDKN2A gibi genlerin NF1 ile ilişkili periferik sinir sistemi neoplazmlarının patogenezinde oynadığı rolü belirlemek ve aday terapötik ajanları test eden klinik öncesi çalışmalar için paha biçilmez olmuştur. Bununla birlikte, pleksiform nörofibromların belirsiz biyolojik potansiyele sahip atipik nörofibromatöz neoplazmlar (ANNUBPs16) ve daha sonra MPNST’ler haline gelme süreci hakkında hala eksik bir anlayışa sahibiz. Nf1 ve Arf’de delesyonları olan farelerin MPNST’ler11 olma yolunda ilerleyen ANNUBP’ler geliştirdiğine dair son raporla bu süreci anlamada son zamanlarda bazı ilerlemeler kaydedilmiştir. Bununla birlikte, insanlarda görülen pleksiform nörofibrom-MPNST ilerlemesi sürecini tam olarak özetleyen Nf1 mutasyonuna dayalı fare modelleri henüz mevcut değildir. Ek olarak, MPNST’lerin geliştirilmesine yol açan birden fazla farklı yol olup olmadığı açık değildir. Bu göz önüne alındığında, yukarıda tarif edilen GEM’lerin sadece nörofibrom-MPNST ilerlemesine ve MPNST patogenezine yol açan birkaç farklı yolun bir alt kümesini modellemesi mümkündür. Bu nokta, MPNST’lerin sporadik olarak da ortaya çıkması ve bazı sporadik MPNST’lerin görünüşte NF1 mutasyonlarına sahip olmamasıgerçeğiyle vurgulanmaktadır 17,18.
Bu son nokta, Magollon-Lorenz ve arkadaşlarının NF1 mutasyonlarından yoksun en azından bazı sporadik MPNST’lerin melanom veya farklı bir sarkomtipi 19 olduğu yönündeki son önerisiyle sorgulanmış olsa da, yakın zamanda sporadik bir MPNST ve bu tümörden türetilen bir hücre hattı (2XSB hücreleri) NF1 vahşi tip20. Ana tümörün ve 2XSB hücre hattının karakterizasyonu sırasında, sporadik malign periferik sinir kılıfı tümörünün ayırıcı tanısında rutin olarak düşünülen melanom ve diğer birçok sarkom tipi dahil olmak üzere alternatif tanı olasılıklarını sistematik olarak dışladık20. Ek olarak, Magollon-Lorenz ve ark. çalıştıkları üç sporadik MPNST hücre hattındaki bulgularının, sporadik MPNST’ler olarak tanımlanan tüm tümörlerin MPNST olmadığını gösterecek şekilde genelleştirilemeyeceğini kabul ettiler.
Nörofibrom ve MPNST patogenezinin mutlaka spesifik tümör baskılayıcı gen mutasyonlarına bağlı olmadığı bir GEM modeli oluşturmak için, güçlü Schwann hücresi mitojen nöregulin-1’in (NRG1) aşırı ekspresyonunun Schwann hücresine özgü miyelin proteini sıfır (P0) promotörü (P 0-GGFβ3 fareleri) tarafından yönlendirildiği transgenik fareler ürettik21. İnsan nörofibromlarının, MPNST’lerin ve MPNST hücre hatlarının, NRG1 sinyaline aracılık eden erbB reseptörü tirozin kinazlar (erbB2, erbB3 ve erbB4) ile birlikte birkaç NRG1 izoformunu eksprese ettiğini ve bu erbB reseptörlerinin yapısal olarak aktive olduğunu daha önce göstermiştik22. Ayrıca erbB kinazların farmakolojik inhibitörlerinin MPNST proliferasyonunu22, sağkalım23 ve migrasyon24’ü güçlü bir şekilde inhibe ettiğini gösterdik. İnsanlardaki gözlemlerimize uygun olarak, P 0-GGFβ3 fareleri, yüksek frekansta MPNST’ler haline gelen pleksiform nörofibromlar 25 geliştirir 21,25. P 0-GGFβ3 MPNST’lerin, insan meslektaşları gibi, yaygın olarak Trp53 ve Cdkn2a mutasyonlarının yanı sıra tümör oluşumuna potansiyel olarak katkıda bulunan çok sayıda başka genomik anormallik geliştirdiğini gösterdik25. P 0-GGFβ3 farelerinde ortaya çıkan MPNST’lerde inaktive edici Nf1 mutasyonları yoktur. Bununla birlikte, genetik tamamlamayı kullanarak, NRG1’in P 0-GGFβ3 farelerinde tümörijenezi desteklediğini gösterdik, ağırlıklı olarak Nf1 kaybı26 ile değiştirilen aynı sinyal kaskadları yoluyla; bu sonuç, Trp53 haploinyofisi varlığında Nf1 kaybı için NRG1 aşırı ekspresyonunun ikame edilmesinin (P 0-GGFβ3;Trp53+/- fareler), cis-Nf1+/-‘de görüldüğü gibi, MPNST’lerin de novo geliştirdiği hayvanlar üretir; Trp53+/- fareler27.
P 0-GGFβ3 farelerinin, NF1’li insanlarda görülen nörofibroma patogenezi ve nörofibrom-MPNST ilerlemesi süreçlerini doğru bir şekilde modellediğini gösteren bu ve diğer bilgileri elde etmek için, bu hayvanlardan alınan dokuları işlemek, tümörlerini doğru bir şekilde teşhis etmek, bu farelerde ortaya çıkan MPNST’leri derecelendirmek, erken geçiş P0-GGFβ3 ve P0-GGFβ3’ü oluşturmak ve karakterize etmek için özel metodolojiler geliştirdik; Trp53+/- MPNST kültürleri ve P 0-GGFβ3 PN’leri ve MPNST’ler ile P0-GGFβ3’ün patolojisinin eleştirel olarak karşılaştırılması; Trp53+/- MPNST’ler insan meslektaşlarınınkine. Bu metodolojilerin çoğu, sinir sistemi neoplazisinin diğer GEM modellerine genellenebilir. Ek olarak, bu metodolojilerin birçoğu, neoplazmların diğer organ bölgelerinde ortaya çıktığı GEM modellerine daha geniş bir şekilde uygulanabilir. Sonuç olarak, burada bu metodolojilerin ayrıntılı bir açıklamasını sunuyoruz.
Protocol
Representative Results
Discussion
Burada sunulan histolojik ve biyokimyasal yöntemler, nörofibrom ve MPNST patogenezinin GEM modellerini teşhis etmek ve karakterize etmek için bir çerçeve sağlar. Yıllar geçtikçe, bu metodolojilerin GEM modellerinde ortaya çıkan periferik sinir kılıfı tümörlerinin patolojisini değerlendirmek için oldukça yararlı olduğunu gördük 21,25,26. Bununla birlikte, burada özetlenen protokoller, GEM modellerindeki t…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Bu çalışma, Ulusal Nörolojik Hastalıklar ve İnme Enstitüsü’nden (R01 NS048353 ve R01 NS109655 SLC’ye hibelerle desteklenmiştir; R01 NS109655-03S1’den D.P.J.’ye), Ulusal Kanser Enstitüsü (R01 CA122804’den SLC’ye) ve Savunma Bakanlığı (X81XWH-09-1-0086 ve W81XWH-12-1-0164’ten SLC’ye).
Materials
| 100 mm Tissue Culture Plates | Corning Falcon | 353003 | |
| 3, 3'- Diaminobensidine (DAB) | Vector Laboratories | SK-400 | |
| 6- well plates | Corning Costar | 3516 | |
| Acetic Acid | Fisher Scientific | A38-212 | |
| Alexa Fluor 488 Secondary (Goat Anti-Mouse) | Invitrogen | A11029 | |
| Alexa Fluor 568 Secondary (Goat Anti-Mouse) | Invitrogen | A21043 or A11004 | |
| Alexa Fluor 568 Secondary (Goat Anti-Rabbit) | Invitrogen | A11036 | |
| Ammonium Chloride (NH4Cl) | Fisher Scientific | A661-500 | |
| BCA Protein Assay Kit | Thermo Scientific | 23225 | |
| Bovine Serum Albumin | Fisher Scientific | BP1600-100 | |
| Caldesmon | ABCAM | E89, ab32330 | |
| CD117 | Cell Marque | 117R-18-ASR | |
| CD163 | Leica | NCL-L-CD163 | |
| CD31 | ABCAM | ab29364 | |
| CD34 | ABCAM | ab81289 | |
| CD86 | ABCAM | ab53004 | |
| Cell Scraper | Sarstedt | 83.183 | |
| Cell Stripper | Corning | 25-056-CI | |
| Circle Coverslip | Fisher Scientific | 12-545-100 | |
| Citrisolve Hybrid (d-limonene-based solvent) | Decon Laboratories | 5989-27-5 | |
| Critic Acid | Fisher Scientific | A104-500 | |
| Cytokeratin | ABCAM | C-11, ab7753 | |
| Desmin | Agilent Dako | clone D33 (M0760) | |
| Diaminobensizdine (DAB) Solution | Vector Laboratories | SK-4100 | |
| DMEM | Corning | 15-013-CV | |
| Eosin Y | Thermo Scientific | 7111 | |
| Ethanol (200 Proof) | Decon Laboratories | 2716 | |
| Fetal Calf Serum | Omega Scientific | FB-01 | |
| Forksolin | Sigma-Aldrich | F6886 | |
| Glycerol | Sigma-Aldrich | G6279 | |
| Hank's Balanced Salt Solution (HBSS) | Corning | 21-022-CV | |
| Harris Hematoxylin | Fisherbrand | 245-677 | |
| Hemacytometer | Brightline-Hauser Scientific | 1490 | |
| Hydrochloric Acid | Fisher Scientific | A144-212 | |
| Hydrogen Peroxide | Fisher Scientific | 327-500 | |
| Iba1 | Wako Chemicals | 019-19741 | |
| ImmPRESS HRP (Peroxidase) Polymer Kit ,Mouse on Mouse | Vector Laboratories | MP-2400 | |
| ImmPRESS HRP (Peroxidase) Polymer Kit, Horse Anti-Rabbit | Vector Laboratories | MP-7401 | |
| Incubator | Thermo Scientific | Heracell 240i CO2 incubator | |
| Isoflurane | Piramal | NDC 66794-017-25 | |
| Isopropanol | Fisher Scientific | A415 | |
| Ki-67 | Cell Signaling | 12202 | |
| Laminin | Thermo Fisher Scientific | 23017015 | |
| Liquid Nitrogen | |||
| MART1 | ABCAM | M2-9E3, ab187369 | |
| Microtome | |||
| Nestin | Millipore | Human: MAD5236 (10C2), Human:MAB353 (Rat-401) | |
| Neuregulin 1 beta | In house | Made by S.L.C. (also available as 396-HB-050/CF from R&D Systems) | |
| Neurofibromin | Santa Cruz Biotechnology | sc-67 | |
| NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ mice | Jackson Laboratory | 5557 | |
| Nonfat Dry Milk | Walmart | Great Value Brand | |
| P0-GGFβ3 mice | In house | ||
| Paraffin Wax | Leica | Paraplast 39601006 | |
| Parafilm M | Sigma-Aldrich | PM-999 | |
| Paraformaldehyde (4%) | Thermo Scientific | J19943-K2 | |
| Permount (Xylene Mounting Medium) | Fisher Scientific | SP15-100 | |
| pH Meter | Mettler Toldedo | Seven Excellence, 8603 | |
| Phosphate Buffered Saline (Dulbecco's) | Corning | 20-031-CV | |
| PMEL | ABCAM | EP4863(2), ab137078 | |
| Poly-L-Lysine Hydrobromide | Sigma-Aldrich | P5899-5MG | |
| Portable Isoflurance Machine | VetEquip Inhalation Anesthesia Systems | ||
| PVA-DABCO (Aqueous Mounting Medium) | Millipore Sigma | 10981100ML | |
| Rice Cooker | Beech Hamilton | ||
| S100B | Agilent Dako | Z0311 (now GA504) | |
| SMA | Ventana Medical Systems | clone 1A4 | |
| Sodium Chloride | Fisher Scientific | S640 | |
| Sodium Citrate (Dihydrate) | Fisher Scientific | BP327-1 | |
| Sox10 | ABCAM | ab212843 | |
| Steel histology mold | |||
| Superfrost Plus Microscope Slides | Fisher Scientific | 12-550-15 | |
| TCF4/TCFL2 | Cell Signaling | (CH48H11) #2569 | |
| Tissue Cassette | |||
| Toluidine Blue | ACROS Organics | 348600050 | |
| Triton X-100 | Fisher Scientific | BP151-500 | |
| TRIzol | Invitrogen | 15596026 | |
| Trypsin | Corning | 25-051-31 |
References
- Carroll, S. L. Molecular mechanisms promoting the pathogenesis of Schwann cell neoplasms. Acta Neuropathologica. 123 (3), 321-348 (2012).
- Longo, J. F., Weber, S. M., Turner-Ivey, B. P., Carroll, S. L. Recent advances in the diagnosis and pathogenesis of neurofibromatosis type 1 (NF1)-associated peripheral nervous system neoplasms. Advances in Anatomic Pathology. 25 (5), 353-368 (2018).
- Longo, J. F., Carroll, S. L. The RASopathies: Biology, genetics and therapeutic options. Advances in Cancer Research. 153, 305-341 (2022).
- Boyd, K. P., Korf, B. R., Theos, A. Neurofibromatosis type 1. Journal of the American Academy of Dermatology. 61 (1), 1-16 (2009).
- Rad, E., Tee, A. R. Neurofibromatosis type 1: Fundamental insights into cell signalling and cancer. Seminars in Cell and Developmental Biology. 52, 39-46 (2016).
- Brannan, C. I., et al. Targeted disruption of the neurofibromatosis type-1 gene leads to developmental abnormalities in heart and various neural crest-derived tissues. Genes and Development. 8 (9), 1019-1029 (1994).
- Jacks, T., et al. Tumour predisposition in mice heterozygous for a targeted mutation in Nf1. Nature Genetics. 7 (3), 353-361 (1994).
- Zhu, Y., Ghosh, P., Charnay, P., Burns, D. K., Parada, L. F. Neurofibromas in NF1: Schwann cell origin and role of tumor environment. Science. 296 (5569), 920-922 (2002).
- Cichowski, K., et al. Mouse models of tumor development in neurofibromatosis type 1. Science. 286 (5447), 2172-2176 (1999).
- Joseph, N. M., et al. The loss of Nf1 transiently promotes self-renewal but not tumorigenesis by neural crest stem cells. Cancer Cell. 13 (2), 129-140 (2008).
- Rhodes, S. D., et al. Cdkn2a (Arf) loss drives NF1-associated atypical neurofibroma and malignant transformation. Human Molecular Genetics. 28 (16), 2752-2762 (2019).
- Chaney, K. E., et al. Cdkn2a loss in a model of neurofibroma demonstrates stepwise tumor progression to atypical neurofibroma and MPNST. Recherche en cancérologie. 80 (21), 4720-4730 (2020).
- Mohamad, T., Plante, C., Brosseau, J. P. Toward understanding the mechanisms of malignant peripheral nerve sheath tumor development. International Journal of Molecular Science. 22 (16), 8620 (2021).
- Somatilaka, B. N., Sadek, A., McKay, R. M., Le, L. Q. Malignant peripheral nerve sheath tumor: models, biology, and translation. Oncogene. 41 (17), 2405-2421 (2022).
- Keng, V. W., et al. Conditional inactivation of Pten with EGFR overexpression in Schwann cells models sporadic MPNST. Sarcoma. 2012, 620834 (2012).
- Miettinen, M. M., et al. Histopathologic evaluation of atypical neurofibromatous tumors and their transformation into malignant peripheral nerve sheath tumor in patients with neurofibromatosis 1-a consensus overview. Human Pathology. 67, 1-10 (2017).
- Lee, W., et al. PRC2 is recurrently inactivated through EED or SUZ12 loss in malignant peripheral nerve sheath tumors. Nature Genetics. 46 (11), 1227-1232 (2014).
- Zhang, M., et al. Somatic mutations of SUZ12 in malignant peripheral nerve sheath tumors. Nature Genetics. 46 (11), 1170-1172 (2014).
- Magallon-Lorenz, M., et al. Deep genomic analysis of malignant peripheral nerve sheath tumor cell lines challenges current malignant peripheral nerve sheath tumor diagnosis. iScience. 26 (2), 106096 (2023).
- Longo, J. F., et al. Establishment and genomic characterization of a sporadic malignant peripheral nerve sheath tumor cell line. Scientific Reports. 11 (1), 5690 (2021).
- Huijbregts, R. P., Roth, K. A., Schmidt, R. E., Carroll, S. L. Hypertrophic neuropathies and malignant peripheral nerve sheath tumors in transgenic mice overexpressing glial growth factor beta3 in myelinating Schwann cells. Journal of Neuroscience. 23 (19), 7269-7280 (2003).
- Stonecypher, M. S., Byer, S. J., Grizzle, W. E., Carroll, S. L. Activation of the neuregulin-1/ErbB signaling pathway promotes the proliferation of neoplastic Schwann cells in human malignant peripheral nerve sheath tumors. Oncogene. 24 (36), 5589-5605 (2005).
- Kohli, L., et al. The pan erbB inhibitor PD168393 enhances lysosomal dysfunction-induced apoptotic death in malignant peripheral nerve sheath tumor cells. Neuro-Oncology. 14 (3), 266-277 (2012).
- Eckert, J. M., Byer, S. J., Clodfelder-Miller, B. J., Carroll, S. L. Neuregulin-1 beta and neuregulin-1 alpha differentially affect the migration and invasion of malignant peripheral nerve sheath tumor cells. Glia. 57 (14), 1501-1520 (2009).
- Kazmi, S. J., et al. Transgenic mice overexpressing neuregulin-1 model neurofibroma-malignant peripheral nerve sheath tumor progression and implicate specific chromosomal copy number variations in tumorigenesis. American Journal of Pathology. 182 (3), 646-667 (2013).
- Brosius, S. N., et al. Neuregulin-1 overexpression and Trp53 haploinsufficiency cooperatively promote de novo malignant peripheral nerve sheath tumor pathogenesis. Acta Neuropathologica. 127 (4), 573-591 (2014).
- Vogel, K. S., et al. Mouse tumor model for neurofibromatosis type 1. Science. 286 (5447), 2176-2179 (1999).
- Reuss, D. E., et al., Louis, D. N., et al. Malignant peripheral nerve sheath tumour (MPNST). WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System, Revised 4th Edition. , 226-229 (2016).
- Landuzzi, L., Ruzzi, F., Lollini, P. L., Scotlandi, K. Synovial sarcoma preclinical modeling: integrating transgenic mouse models and patient-derived models for translational research. Cancers. 15 (3), 588 (2023).
- Cohen, P. R., Rapini, R. P., Farhood, A. I. Expression of the human hematopoietic progenitor cell antigen CD34 in vascular and spindle cell tumors. Journal of Cutaneous Pathology. 20 (1), 15-20 (1993).
- Weiss, S. W., Nickoloff, B. J. CD-34 is expressed by a distinctive cell population in peripheral nerve, nerve sheath tumors, and related lesions. American Journal of Surgical Pathology. 17 (10), 1039-1045 (1993).
- Longo, J. F., Brosius, S. N., Carroll, S. L. Defining gene functions in tumorigenesis by ex vivo ablation of floxed alleles in malignant peripheral nerve sheath tumor cells. Journal of Visualized Experiments. (174), (2021).
- Hoffman, G. E., Murphy, K. J., Sita, L. V. The importance of titrating antibodies for immunocytochemical methods. Current Protocols in Neuroscience. 76, 2.12.1-2.12.37 (2016).
- Brossier, N. M., Carroll, S. L. Genetically engineered mouse models shed new light on the pathogenesis of neurofibromatosis type I-related neoplasms of the peripheral nervous system. Brain Research Bulletin. 88 (1), 58-71 (2012).
