Rattenmodel van licht traumatisch letsel met gesloten hoofd en de validatie ervan
Summary
Hier presenteren we een ratmodel met gesloten hoofd en de validatie ervan die een opmerkelijke gelijkenis vertoont met menselijke mTBI met betrekking tot gedragsmanifestaties tijdens de acute en subacute stadia.
Abstract
Diermodellen zijn cruciaal voor het vergroten van ons begrip van licht traumatisch hersenletsel (mTBI) en het begeleiden van klinisch onderzoek. Om tot zinvolle inzichten te komen, is het ontwikkelen van een stabiel en reproduceerbaar diermodel essentieel. In deze studie rapporteren we een gedetailleerde beschrijving van een mTBI-model met gesloten kop en een representatieve validatiemethode met behulp van Sprague-Dawley-ratten om het modelleringseffect te verifiëren. Het model houdt in dat een gewicht van 550 g vanaf een hoogte van 100 cm rechtstreeks op het hoofd van een rat op een vernietigbaar oppervlak valt, gevolgd door een draai van 180 graden. Om de verwonding te beoordelen, ondergingen ratten 10 minuten na de verwonding een reeks neurologische gedragsbeoordelingen, waaronder de tijd van bewustzijnsverlies, de tijd van het eerste zoekgedrag, het ontsnappingsvermogen en de straalbalansvaardigheidstest. Tijdens de acute en subacute stadia na het letsel werden gedragstests uitgevoerd om het motorische coördinatievermogen (Beam-taak), angst (Open Field-test) en leer- en geheugenvermogen (Morris Water Maze-test) te beoordelen. Het mTBI-model met gesloten kop produceerde een consistente letselrespons met minimale mortaliteit en repliceerde situaties uit het echte leven. De validatiemethode verifieerde effectief de modelontwikkeling en zorgde voor de stabiliteit en consistentie van het model.
Introduction
Licht traumatisch hersenletsel (mTBI), of hersenschudding, is de meest voorkomende vorm van letsel en kan leiden tot verschillende kortdurende en chronischesymptomen1. Deze symptomen kunnen onder andere duizeligheid, hoofdpijn, depressie en anhedonie zijn, wat leidt tot aanzienlijk lijden voor personen die getroffen zijn door mTBI2. Aangezien de meeste mTBI’s worden veroorzaakt door stomp trauma3, wordt het noodzakelijk om diermodellen te ontwikkelen die dergelijke verwondingen nauwkeurig nabootsen. Deze modellen zijn essentieel voor het verkrijgen van een beter begrip van het letsel en de onderliggende mechanismen ervan, en bieden een gecontroleerde omgeving met verminderde variabiliteit en heterogeniteit in vergelijking met studies bij mensen.
Er zijn tal van gevestigde knaagdiermodellen ontwikkeld voor traumatisch hersenletsel (TBI), waaronder fluid percussion injury (FPI)4, controlled cortical impact (CCI)5, weight-drop injury6, blast traumatisch hersenletsel7 en andere. Deze modellen richten zich echter voornamelijk op het repliceren van matige tot ernstige TBI-scenario’s. Daarentegen hebben de experimentele modellen die specifiek zijn ontworpen om mTBI te simuleren relatief minder aandacht gekregen en blijven ze onderbelicht8. Daarom is het van cruciaal belang om een stabiel en reproduceerbaar diermodel op te zetten dat mTBI nauwkeurig weergeeft. Een dergelijk model zou ons begrip van de neurobiologische en gedragsmatige gevolgen van mTBI aanzienlijk vergroten.
Men kan de functionele tekorten bij mTBI-ratten niet onderscheiden in vergelijking met normale ratten via toevallige observatie nadat de effecten van anesthesie zijn uitgewerkt. Daarom is het noodzakelijk om specifieke tests uit te voeren. Bij mensen wordt een breed scala aan klinische beoordelingen gebruikt om patiënten te evalueren 9,10,11. Evenzo vereist het opzetten van een succesvol model in het rattenmodel ook het gebruik van snelle beoordelingsinstrumenten om de geldigheid ervan te bepalen.
In deze studie presenteren we een mTBI-rattenmodel met gesloten hoofd, waardoor mTBI kan worden onderzocht op een manier die sterk lijkt op de menselijke conditie. De gedetailleerde beschrijving van het model en de validatieprocedure biedt een uitgebreid begrip van de experimentele benadering die wordt gebruikt bij het bestuderen van mTBI.
Protocol
Representative Results
Discussion
Dit model simuleert met succes een mTBI met gesloten hoofd zonder de noodzaak van een incisie in de hoofdhuid of het openen van de schedel, wat een nauwkeurigere weergave geeft van het impactscenario dat in menselijke gevallen wordt waargenomen. Het vermijden van incisie in de hoofdhuid helpt ontstekingsreacties te voorkomen die mogelijk niet overeenkomen met de werkelijke situatie. Vergeleken met het pediatrische model12 van Richelle Mychasiuk, is het model dat in deze studie wordt gebruikt speci…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
We willen alle fellows van de afdeling Proefdieren van de Central South University bedanken. Deze studie werd ondersteund door de National Natural Science Foundation of China (nr. 81971791); Shanghai Key Lab voor Forensische Geneeskunde, Key Lab voor Forensische Wetenschap, Ministerie van Justitie, China (Academie voor Forensische Wetenschappen) (nr. KF202104).
Materials
| Acrylic box | In-house | N/A | 15 cm x 22 cm x 43 cm |
| Anesthesia Machine | RWD Life Science Co. | R540 Mice & Rat Animal Anesthesia Machine | |
| Helmet | In-house | N/A | Stainless-steel disk measuring 10 mm in diameter and 3 mm in thickness |
| Morris water maze | RWD Life Science Co. | Diameter 150 cm, height 50 cm,platform diameter 35 cm | |
| Open field | RWD Life Science Co. | 63007 | Width100 cm, height 40 cm |
| Panlab SMART V3.0 | RWD Life Science Co. | SMART v3.0 | |
| Perforated weight | In-house | N/A | Weight of 550 g and diameter of 18 mm |
| Pillow | In-house | N/A | Wedge-shaped sponge to place beneath the rat's head |
References
- Silverberg, N. D., Duhaime, A. C., Iaccarino, M. A. Mild traumatic brain injury in 2019-2020. JAMA. 323 (2), 177-178 (2020).
- Kim, K., Priefer, R. Evaluation of current post-concussion protocols. Biomedicine & Pharmacotherapy. 129, 110406 (2020).
- Peeters, W., et al. Epidemiology of traumatic brain injury in Europe. Acta Neurochirurgica (Wien). 157 (10), 1683-1696 (2015).
- Kabadi, S. V., Hilton, G. D., Stoica, B. A., Zapple, D. N., Faden, A. I. Fluid-percussion-induced traumatic brain injury model in rats. Nature Protocols. 5 (9), 1552-1563 (2010).
- Smith, D. H., et al. A model of parasagittal controlled cortical impact in the mouse: cognitive and histopathologic effects. Journal of Neurotrauma. 12 (2), 169-178 (1995).
- Feeney, D. M., Boyeson, M. G., Linn, R. T., Murray, H. M., Dail, W. G. Responses to cortical injury: I. Methodology and local effects of contusions in the rat. Brain Research. 211 (1), 67-77 (1981).
- Cernak, I., et al. The pathobiology of blast injuries and blast-induced neurotrauma as identified using a new experimental model of injury in mice. Neurobiology of Disease. 41 (2), 538-551 (2011).
- Shultz, S. R., et al. The potential for animal models to provide insight into mild traumatic brain injury: Translational challenges and strategies. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 76 (Pt B), 396-414 (2017).
- Chen, J., et al. Therapeutic benefit of intravenous administration of bone marrow stromal cells after cerebral ischemia in rats. Stroke. 32 (4), 1005-1011 (2001).
- Flierl, M. A., et al. Mouse closed head injury model induced by a weight-drop device. Nature Protocols. 4 (9), 1328-1337 (2009).
- Kane, M. J., et al. A mouse model of human repetitive mild traumatic brain injury. J Neuroscience Methods. 203 (1), 41-49 (2012).
- Mychasiuk, R., Farran, A., Esser, M. J. Assessment of an experimental rodent model of pediatric mild traumatic brain injury. Journal of Neurotrauma. 31 (8), 749-757 (2014).
- Pham, L., et al. Mild closed-head injury in conscious rats causes transient neurobehavioral and glial disturbances: A novel experimental model of concussion. Journal of Neurotrauma. 36 (14), 2260-2271 (2019).
- Jacotte-Simancas, A., Molina, P., Gilpin, N. W. Repeated mild traumatic brain injury and JZL184 produce sex-specific increases in anxiety-like behavior and alcohol consumption in Wistar rats. Journal of Neurotrauma. , (2023).
- Levin, H. S., et al. Association of sex and age with mild traumatic brain injury-related symptoms: A TRACK-TBI study. JAMA Network Open. 4 (4), e213046 (2021).
