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5.13:

Propagazione delle modificazioni della cromatina

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Biologia Molecolare
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Spreading of Chromatin Modifications

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Gli enzimi Reader agiscono in collaborazione con enzimi writer o eraser per creare modifiche della cromatina e diffonderne i cambiamenti attraverso distanze sostanziali lungo il cromosoma. Il processo, che funziona in modo simile agli enzimi writer o eraser, è qui descritto utilizzando la combinazione di reader and writer come esempio. Il processo inizia quando una proteina regolatrice trascrizionale si lega ad una sequenza di DNA specifica.Dopo il legame, la proteina regolatrice recruta un enzima di scrittura in quel sito specifico su un cromosoma. L’enzima writer inizia quindi ad identificare gli istoni del nucleo. Una volta che i segnali sono stati aggiunti ad uno o più nucleosomi vicini, un complesso multiproteico contenente un enzima reader che riconosce questi segni si lega strettamente al nucleosoma appena modificato.Il legame attiva l’enzima writer della multiproteina complessa e la posiziona vicino ad un nucleosoma adiacente, permettendo di aggiungere un nuovo marchio. Lavorando in cooperazione, gli enzimi reader e writer del complesso catalizzano una serie di molti cicli di lettura e scrittura. Questi cicli diffondono una modifica della cromatina, come la condensazione della cromatina, lungo un cromosoma.Il confine tra domini di cromatina adiacenti, l’eucromatina e l’eterocromatina, che hanno strutture e funzioni diverse, è contrassegnato da sequenze specifiche di DNA chiamate sequenze di barriera. Queste sequenze di barriera agiscono come il sito di legame per varie proteine di barriera che bloccano la propagazione dell’eterocromatina nell’eucromatina mediando diverse azioni di barriera. Per esempio, alcune proteine di barriera reclutano enzimi modificanti l’istone, che cancellano i segnali dell’istone necessari per la diffusione dell’eterocromatina.Alcune proteine di barriera si legano strettamente al gruppo dei nucleosomi, coprendoli e quindi rendendo l’eucromatina nascosta e resistente all’espansione della cromatina;ancora un’altra proteina di barriera che unisce una regione di cromatina a siti fissi di grandi dimensioni, come i pori nucleari e forma una barriera che blocca la diffusione dell’eterocromatina.

5.13:

Propagazione delle modificazioni della cromatina

The histone proteins in the nucleosomes are post-translationally modified (PTM) to increase or decrease access to DNA. The commonly observed PTMs are methylation, acetylation, phosphorylation, and ubiquitination of lysine amino acids in the histone H3 tail region. These histone modifications have specific meaning for the cell. Hence, they are called "histone code". The protein complex involved in histone modification is termed as "reader-writer" complex.

Writers

The writer is an enzyme that can cause specific histone modifications. The common writer enzymes are histone methyltransferases (HMT) and histone acetyltransferases (HATs). HMTs add a methyl group to histone tail, which increases the chromatin compaction, inhibits transcription, and helps to differentiate newly synthesized strands from the parental strand during DNA replication. HATs add an acetyl group to histone tail, which decreases the chromatin compaction and allows access to DNA.

Erasers

The PTMs to histones are reversible and can be removed by another group of enzymes called "erasers". Common erasers are histone deacetylase and histone demethylase. They remove the acetyl or methyl group from the histone and alter the chromatin compaction. 

Barrier proteins

Reader-writer complexes mark the euchromatin and heterochromatin regions on a chromatin. Acetylation of histone tail lysine marks the euchromatin, whereas methylation marks the heterochromatin region. It is important to separate the gene-rich euchromatin from gene-poor heterochromatin, for optimal regulation of gene expression. On a long chromatin strand, series of euchromatin and heterochromatin are separated by barrier sequences. These sequences prevent the spread of histone modification by several ways. For example, barrier proteins can tether chromatin to nuclear pore and prevent the spread of heterochromatin.

The aberrant activity of writer-eraser enzymes is correlated with several human diseases, including Alzheimer's, Fragile X syndrome, and cancer. In Fragile X syndrome, gene FRM1 required for normal cognitive development is hypermethylated, which leads to transcriptional silencing of the gene.

Suggested Reading

  1. Molecular Biology of Cell, Alberts, 6th edition, Pages 190-191
  2. Marmorstein, Ronen, and Ming-Ming Zhou. "Writers and readers of histone acetylation: structure, mechanism, and inhibition." Cold Spring Harbor perspectives in biology 6, no. 7 (2014): a018762.
  3. Mirabella, Anne C., Benjamin M. Foster, and Till Bartke. "Chromatin deregulation in disease." Chromosoma 125, no. 1 (2016): 75-93.