Identificatie van ziekte-gerelateerde Ruimtelijke Covariantie Patronen gemaakt Neuroimaging gegevens
Summary
Multivariate technieken zoals principale componenten analyse (PCA) zijn gebruikt om handtekening patronen van regionale veranderingen te identificeren in de functionele hersenen afbeeldingen. We hebben een algoritme om reproduceerbare netwerk biomarkers te identificeren voor de diagnose van neurodegeneratieve aandoeningen, evaluatie van progressie van de ziekte, en de objectieve evaluatie van de effecten van de behandeling in patiëntenpopulaties ontwikkeld.
Abstract
De geschaalde subprofiel model (SSM) 1-4 is een multivariate PCA-gebaseerd algoritme dat grote bronnen van variatie identificeert in patiënten en controlegroep hersenen beeldgegevens terwijl het verwerpen van mindere onderdelen (Figuur 1). Rechtstreeks op voxel-by-voxel covariantie gegevens van steady-state multimodaliteit beelden, kan een hele groep afbeelding ingesteld worden teruggebracht tot een paar belangrijke lineair onafhankelijke covariantie patronen en bijbehorende onderwerp scores. Elk patroon, aangeduid als een groep invariant subprofiel (GIS), een orthogonale principal component die een ruimtelijk aaneenschakeling van functioneel verbonden hersengebieden vertegenwoordigt. Grote wereldwijde gemiddelde scalaire effecten die kleiner netwerk-specifieke bijdrage kan verduisteren worden verwijderd door de inherente logaritmische conversie en het gemiddelde centrering van de gegevens 2,5,6. Onderwerpen uiten elk van deze patronen in een variabele mate vertegenwoordigd door een eenvoudige scalaire score die kan correleren met onafhankelijke Clinsche of psychometrische descriptoren 7,8. Met behulp van logistische regressie-analyse van het onderwerp scores (dwz patroon uitdrukking waarden), kan lineaire coëfficiënten worden afgeleid om meerdere hoofdcomponenten in enkele ziekte-gerelateerde ruimtelijke covariantie patronen, dwz samengestelde netwerken combineren met verbeterde discriminatie van patiënten uit gezonde controlepersonen 5,6. Cross-validering binnen de afleiding set kan worden uitgevoerd met behulp van bootstrap resampling technieken 9. Forward validatie wordt gemakkelijk bevestigd door directe score evaluatie van de afgeleide patronen in potentiële datasets 10. Eenmaal bevestigd, ziektegerelateerde patronen kunnen worden gebruikt om individuele patiënten scoren ten opzichte van een vaste referentie monster vaak reeks gezonde proefpersonen die werd gebruikt (met de groep ziekte) in het oorspronkelijke patroon afleiding 11. Deze gestandaardiseerde waarden kunnen op hun beurt worden gebruikt om te helpen bij de differentiële diagnose 12,13 en om ziekte te beoordelenprogressie en behandeling effecten op netwerkniveau 7,14-16. We presenteren een voorbeeld van de toepassing van deze methode om FDG PET gegevens van de ziekte van Parkinson patiënten en normale controles met behulp van onze in-house software om een karakteristiek covariantie patroon biomarker van de ziekte af te leiden.
Introduction
Neurodegeneratieve aandoeningen zijn uitgebreid bestudeerd met technieken die lokaliseren en kwantificeren van afwijkingen van de hersenen metabolisme als niet-inductieve methoden die regionale interacties bestuderen 17. Data-driven multivariate analytische strategieën zoals principale componenten analyse (PCA) 1,2,4,18 en onafhankelijke componenten analyse (ICA) 19,20, evenals toezicht technieken zoals partial least squares (PLS) 21 en ordinale trends canonieke variates analyse (ORT / CVA) 22 kan onthullen karakteristieke patronen of "netwerken" van samenhangende activiteiten. De basis van multivariate procedures, met name de geschaalde deelprofiel model (SSM) 1,2,4-6,18 zijn eerder beschreven in Jupiter 3. Dit PCA gebaseerde benadering is oorspronkelijk ontwikkeld om abnormale functionele covariantie relaties tussen hersengebieden onderzoeken in steady-state enkel volume beelden van cerebrale doorbloeding en stofwisseling ACQuired in de rusttoestand van modaliteiten zoals PET en SPECT dat een hoge signaal-ruis vertonen. Ziektespecifieke SSM patronen zijn beeldvormende biomarkers die algemene verschillen in de regionale topografie bij patiënten met een normale nierfunctie 7,16 en kan een enkel netwerk proces of de assimilatie van meerdere complexe abnormale functies 23 weerspiegelen weerspiegelen. Metabole covariantie patroon hersenen netwerken worden geassocieerd met expressie waarden (onder voorbehoud scores) die onderscheid kunnen maken tussen normale en ziekte groepen en zorgen voor netwerk-gebaseerde maatregelen die correleren met de klinische score van de ernst van de ziekte. Typisch, onderwerp scores voor dergelijke patronen toenemen ziekteprogressie en kan zelfs voordat tot symptoombegin 14,24. Inderdaad, ziektegerelateerde netwerk biomarkers gekarakteriseerd voor neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Parkinson 10 (PD), ziekte van Huntington 25 (HD), en Alzheimer 8 </sup> (AD). Belangrijker is dat de ziekte-gerelateerde metabole topografieën ook geïdentificeerd voor atypische aandoeningen Parkinson beweging zoals multiple systeem atrofie (MSA) en progressieve supranucleaire palsy (PSP). Deze patronen zijn gebruikt in concert voor de differentiële diagnose van personen met een overeenkomstig klinisch "look-alike" syndromen 12,13,26.
In tegenstelling, typische fMRI voxel-based univariate methoden te bepalen van de betekenis van verschillen tussen patiënten en controles in geïsoleerde hersenen clusters. Meer recent zijn werkwijzen ontwikkeld om functionele connectiviteit meten tussen verschillend gedefinieerde hersengebieden 27-29. Deze definitie van functionele connectiviteit is beperkt tot onderwerp en regio specifieke interacties en wijkt af van de oorspronkelijke SSM / PCA concept dat verwijst naar de cross-sectionele interconnectiviteit van intrinsiek ruimtelijk verdeeld hersenen netwerk regio 1,2,23,30. In hun voordeel, MRI platforms eenre gemakkelijk geïnstalleerd schaal beschikbaar, non-invasieve en vereisen typisch minder scantijd dan traditionele tracer beeldvormingsmodaliteiten zoals PET of SPECT resulteert in een toename van mogelijke methodologieën recente literatuur. Echter, de resulterende tijdsafhankelijke fMRI signalen indirecte maatregelen van lokale neurale activiteit 31,32. De algemeen complexe analyse algoritmen toegepast zijn beperkt door de grootte van datasets, de fysiologische ruis inherent in fMRI signalen, alsook de hoge variabiliteit in hersenactiviteit die bestaat tussen onderwerpen en gebieden 19,23. Hoewel interessante informatie over de hersenen organisatie kan worden afgeleid uit de eigenschappen van fMRI "netwerken", hebben ze niet voldoende stabiel is om te worden gebruikt als betrouwbare ziektebiomarkers geweest. Bovendien is de resulterende netwerk topografieën zijn niet noodzakelijkerwijs gelijk aan die welke zijn vastgesteld met behulp van gevestigde functionele beeldvorming methodieken als SSM / PCA. Voor the grootste deel, rigoureuze cross-validering van het fMRI topografieën heeft ontbroken met enkele voorbeelden van succesvolle forward toepassing van afgeleide patronen in prospectieve scangegevens van enkele gevallen.
Een voordeel van PCA covariantieanalyse ligt in haar vermogen om de belangrijkste bronnen van variatie gegevens identificeren de eerste hoofdcomponenten maar is niet effectief als de prominente eigenvectoren vertegenwoordigen ruis factoren dan de werkelijke intrinsieke netwerkrespons. Door alleen de eerste paar eigenvectoren selecteren en te beperken tot degenen die significante verschillen in patiënten versus normale controle scores laten zien, we sterk verminderen van de invloed van ruis elementen. Voor de basisbenadering beschreven, deze maatregelen niet voldoende zijn om robuuste schatters in een typisch fMRI dataset met uitzondering van de hierna beschreven wijze genereren.
Aldus, vanwege de stabiele rechtstreeks verband tussen regionale glucose metabolisme en synaptische activiteit 33, heeft deze werkwijze in de eerste plaats toegepast op de analyse van rusttoestand FDG PET data. Echter, gezien het feit dat cerebrale doorbloeding (CBF) is nauw gekoppeld aan metabolische activiteit in de rusttoestand 10,11,34, SPECT 35,36 en meer recent arteriële spin labeling (ASL) MRI perfusie imaging methoden 37,38, zijn gebruikt abnormale metabolische activiteit afzonderlijk geval te beoordelen. Dat gezegd hebbende, de afleiding van betrouwbare ruimtelijke covariantie patronen met resting state fMRI (rsfMRI) is zoals eerder niet opgemerkt ongecompliceerd 31,32. Toch voorlopige SSM / PCA van rsfMRI gegevens van PD-patiënten en controlepersonen is gebleken bepaalde topografische homologieën tussen ziekte-gerelateerde patronen die met beide modaliteiten, PET en amplitude laagfrequente fluctuaties (ALFF) van BOLD fMRI 39,40 . Ten slotte hebben we ook rekening mee dat deze aanpak met succes is toegepast in voxel based morphometrie (VBM) structurele MRI data 41,42, waaruit onderscheidende ruimtelijke covariantie patronen geassocieerd met leeftijd gerelateerde volumeverlies en in verdere vergelijkingen van VBM en ASL patronen in dezelfde onderwerpen 43. De relatie tussen de SSM / PCA ruimtelijke covariantie topografieën en analoge hersenen netwerken geïdentificeerd met behulp van verschillende analytische benaderingen en imaging platforms is een onderwerp van lopend onderzoek.
Protocol
Representative Results
Discussion
De SSM / PCA model oorspronkelijk door Moeller et al.. 4 1-3 heeft ontwikkeld tot een eenvoudige en robuuste techniek voor de analyse van neuroimaging data. Er zijn onduidelijkheden zijn bij de toepassing van deze methodologie die we hebben geprobeerd om naar en in eerdere 5-7,10 verduidelijken. Sommige van deze problemen zijn in de tekst zijn aangepakt, maar worden hier reemphasized wegens hun belang. Zoals in de inleiding, SSM / PCA is vooral effectief in rusttoestand FDG PET-data, maar …
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dit werk werd ondersteund door Grant No P50NS071675 (Morris K. Udall Center of Excellence in Onderzoek van de Ziekte van Parkinson in The Feinstein Instituut voor Medisch Onderzoek) op DE van het Nationaal Instituut voor Neurologische Aandoeningen en Stroke. De inhoud is uitsluitend de verantwoordelijkheid van de auteurs en niet noodzakelijkerwijs het officiële standpunt van het Nationaal Instituut voor Neurologische Aandoeningen en Stroke of de National Institutes of Health. De sponsor had geen rol in de onderzoeksopzet, verzamelen, analyseren en interpreteren van gegevens spelen, het schrijven van het rapport of in de beslissing om het papier in te dienen voor publicatie.
Materials
| Name of Equipment | Company | Catalog Number | Comments |
| Image Acquisition | |||
| PET Scanner | GE Medical Systems | GE Advance | Any PET, PET/CT and PET/MRI Scanners from GE, Siemens and Philips |
| PC Workstations | Lenovo | Any | http://www.lenovo.com/us/en/ |
| Radiopharmaceuticals | |||
| [18F]-fluorodeoxyglucose | Feinstein Institute for Medical Research | Routine Production | Also distributed by Cardinal Health http://www.cardinal.com/ |
| Software | |||
| ScanVP | Feinstein Institute for Medical Research | Version 5.9.1, Version 6.2, To be released | www.feinsteinneuroscience.org |
| SPM | The UCL Institute of Neurology | spm99-spm8 | http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm |
| Windows | Microsoft | Any | |
| Matlab | Mathworks | Matlab Version 7.0, 7.3 | http://www.mathworks.com/ |
| JMP | SAS | Version 5 | http://www.jmp.com/ |
Riferimenti
- Moeller, J. R., Strother, S. C. A regional covariance approach to the analysis of functional patterns in positron emission tomographic data. J. Cereb. Blood Flow Metab. 11 (2), 121-135 (1991).
- Alexander, G. E., Moeller, J. R. Application of the scaled subprofile model to functional imaging in neuropsychiatric disorders: A principal component approach to modeling brain function in disease. Hum. Brain Mapp. 2, 1-16 (1994).
- Habeck, C. G. Basics of multivariate analysis in neuroimaging data. J. Vis. Exp. (41), e1988 (2010).
- Moeller, J. R., Strother, S. C., Sidtis, J. J., Rottenberg, D. A. Scaled subprofile model: a statistical approach to the analysis of functional patterns in positron emission tomographic data. J. Cereb. Blood Flow Metab. 7 (5), 649-658 (1987).
- Spetsieris, P. G., Eidelberg, D. Scaled subprofile modeling of resting state imaging data in Parkinson’s disease: methodological issues. Neuroimage. 54 (4), 2899-2914 (2011).
- Dhawan, V., Tang, C. C., Ma, Y., Spetsieris, P., Eidelberg, D. Abnormal network topographies and changes in global activity: Absence of a causal relationship. Neuroimage. 63 (4), 1827-1832 (2012).
- Eidelberg, D. Metabolic brain networks in neurodegenerative disorders: a functional imaging approach. Trends Neurosci. 32 (10), 548-557 (2009).
- Habeck, C., Foster, N. L., et al. Multivariate and univariate neuroimaging biomarkers of Alzheimer’s disease. Neuroimage. 40 (4), 1503-1515 (2008).
- Efron, B., Tibshirani, R. . An introduction to the bootstrap. , (1994).
- Ma, Y., Tang, C., Spetsieris, P., Dhawan, V., Eidelberg, D. Abnormal metabolic network activity in Parkinson’s disease: test-retest reproducibility. J. Cereb. Blood Flow & Metab. 27 (3), 597-605 (2007).
- Ma, Y., Eidelberg, D. Functional imaging of cerebral blood flow and glucose metabolism in Parkinson’s disease and Huntington’s disease. Mol. Imaging Biol. 9 (4), 223-233 (2007).
- Tang, C. C., Poston, K. L., et al. Differential diagnosis of parkinsonism: a metabolic imaging study using pattern analysis. Lancet Neurol. 9 (2), 149-158 (2010).
- Spetsieris, P. G., Ma, Y., Dhawan, V., Eidelberg, D. Differential diagnosis of parkinsonian syndromes using PCA-based functional imaging features. Neuroimage. 45 (4), 1241-1252 (2009).
- Tang, C. C., Poston, K. L., Dhawan, V., Eidelberg, D. Abnormalities in metabolic network activity precede the onset of motor symptoms in Parkinson’s disease. J. Neurosci. 30 (3), 1049-1056 (2010).
- Mure, H., Hirano, S., et al. Parkinson’s disease tremor-related metabolic network: characterization, progression, and treatment effects. Neuroimage. 54 (2), 1244-1253 (2011).
- Niethammer, M., Eidelberg, D. Metabolic brain networks in translational neurology: concepts and applications. Ann. Neurol. , (2012).
- Petersson, K. M., Nichols, T. E., Poline, J. B. Statistical limitations in functional neuroimaging. I. Non-inferential methods and statistical models. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 354 (1387), 1239-1260 (1999).
- Habeck, C., Stern, Y. Multivariate data analysis for neuroimaging data: overview and application to Alzheimer’s disease. Cell Biochem. Biophys. 58 (2), 53-67 (2010).
- McKeown, M. J., Hansen, L. K., Sejnowsk, T. J. Independent component analysis of functional MRI: what is signal and what is noise. Current Opinion in Neurobiology. 13 (5), 620-629 (2003).
- Stone, J. V. Independent component analysis: an introduction. Trends Cogn. Sci. 6 (2), 59-64 (2002).
- McIntosh, A. R., Bookstein, F. L., Haxby, J. V., Grady, C. L. Spatial pattern analysis of functional brain images using partial least squares. Neuroimage. 3 (3 Pt. 1), 143-157 (1996).
- Habeck, C., Krakauer, J. W., et al. A new approach to spatial covariance modeling of functional brain imaging data: ordinal trend analysis. Neural Comput. 17 (7), 1602-1645 (2005).
- Habeck, C., Moeller, J. R. Intrinsic functional-connectivity networks for diagnosis: just beautiful pictures. Brain Connect. 1 (2), 99-103 (2011).
- Huang, C., Tang, C., et al. Changes in network activity with the progression of Parkinson’s disease. Brain. 130, 1834-1846 (2007).
- Feigin, A., Tang, C., et al. Thalamic metabolism and symptom onset in preclinical Huntington’s disease. Brain. 130, 2858-2867 (2007).
- Poston, K. L., Tang, C. C., et al. Network correlates of disease severity in multiple system atrophy. Neurology. 78 (16), 1237-1244 (2012).
- Biswal, B., Yetkin, F. Z., Haughton, V. M., Hyde, J. S. Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar MRI. Magnetic Resonance in Medicine: Official Journal of the Society of Magnetic Resonance in Medicine / Society of Magnetic Resonance in Medicine. 34 (4), 537-541 (1995).
- Greicius, M. D., Krasnow, B., Reiss, A. L., Menon, V. Functional connectivity in the resting brain: a network analysis of the default mode hypothesis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (1), 253-258 (2003).
- Friston, K. J., Frith, C. D., Liddle, P. F., Frackowiak, R. S. Functional connectivity: the principal component analysis of large (PET) data sets. J. Cereb. Blood Flow Metab. 13, 5-14 (1993).
- Strother, S. C., Kanno, I., Rottenberg, D. A. Commentary and opinion: I. Principal component analysis, variance partitioning, and “functional connectivity”. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism: Official Journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 15 (3), 353-360 (1995).
- Ekstrom, A. How and when the fMRI BOLD signal relates to underlying neural activity: the danger in dissociation. Brain Research Reviews. 62 (2), 233-244 (2010).
- Logothetis, N. K. What we can do and what we cannot do with fMRI. Nature. 453 (7197), 869-878 (2008).
- Lin, T. P., Carbon, M., et al. Metabolic correlates of subthalamic nucleus activity in Parkinson’s disease. Brain. 131 (Pt. 5), 1373-1380 (2008).
- Hirano, S., Asanuma, K., et al. Dissociation of metabolic and neurovascular responses to levodopa in the treatment of Parkinson’s disease. J. Neurosci. 28 (16), 4201-4209 (2008).
- Feigin, A., Antonini, A., et al. Tc-99m ethylene cysteinate dimer SPECT in the differential diagnosis of parkinsonism. Mov. Disord. 17 (6), 1265-1270 (2002).
- Eckert, T., Van Laere, K., et al. Quantification of Parkinson’s disease-related network expression with ECD SPECT. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 34 (4), 496-501 (2007).
- Ma, Y., Huang, C., et al. Parkinson’s disease spatial covariance pattern: noninvasive quantification with perfusion MRI. J. Cereb. Blood Flow Metab. 30 (3), 505-509 (2010).
- Melzer, T. R., Watts, R., et al. Arterial spin labelling reveals an abnormal cerebral perfusion pattern in Parkinson’s disease. Brain. 134 (Pt. 3), 845-855 (2011).
- Skidmore, F., Spetsieris, P., et al. Diagnosis of Parkinson’s disease using resting state fMRI. , LB22 (2011).
- Peng, S., Wu, T., et al. A comparison study of Parkinson’s disease-related patterns between FDG PET and fMRI at rest state. Neuroimage. 61, 5610 (2012).
- Brickman, A. M., Habeck, C., Zarahn, E., Flynn, J., Stern, Y. Structural MRI covariance patterns associated with normal aging and neuropsychological functioning. Neurobiol. Aging. 28 (2), 284-295 (2007).
- Bergfield, K. L., Hanson, K. D., et al. Age-related networks of regional covariance in MRI gray matter: reproducible multivariate patterns in healthy aging. Neuroimage. 49 (2), 1750-1759 (2010).
- Steffener, J., Brickman, A. M., Habeck, C. G., Salthouse, T. A. Cerebral blood flow and gray matter volume covariance patterns of cognition in aging. Human Brain Mapping. , (2012).
- Cangelosi, R., Goriely, A. Component retention in principal component analysis with application to cDNA microarray data. Biol. Direct. 2, 2 (2007).
- Akaike, H. A new look at the statistical model identification. IEEE Transactions on Automatic Control. 19 (6), 716-723 (1974).
- Eidelberg, D., Moeller, J. R., et al. Assessment of disease severity in parkinsonism with fluorine-18-fluorodeoxyglucose and PET. J. Nucl. Med. 36 (3), 378-383 (1995).
- Ma, Y., Tang, C., Moeller, J. R., Eidelberg, D. Abnormal regional brain function in Parkinson’s disease: truth or fiction. Neuroimage. 45 (2), 260-266 (2009).
- Habeck, C., Steffener, J., Rakitin, B., Stern, Y. Can the default-mode network be described with one spatial-covariance network. Brain Res. 1468, 38-51 (2012).
- Joliffe, I. T. Principal Components Analysis. Springer Series in Statistics. , (2002).
- Limpert, E., Stahel, W. A., Abbt, M. Log-normal distributions across the sciences: keys and clues. BioScience. 51 (5), 341-352 (2001).
- Huang, C., Mattis, P., et al. Metabolic abnormalities associated with mild cognitive impairment in Parkinson disease. Neurology. 70 (16 Pt. 2), 1470-1477 (2008).
- Mattis, P. J., Tang, C. C., Ma, Y., Dhawan, V., Eidelberg, D. Network correlates of the cognitive response to levodopa in Parkinson disease. Neurology. 77 (9), 858-865 (2011).
- Feigin, A., Kaplitt, M. G., et al. Modulation of metabolic brain networks after subthalamic gene therapy for Parkinson’s disease. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (49), 19559-19564 (2007).
- Mure, H., Tang, C. C., et al. Improved sequence learning with subthalamic nucleus deep brain stimulation: evidence for treatment-specific network modulation. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. 32 (8), 2804-2813 (2012).
