Identifisering av sykdomsrelaterte Spatial kovariansverktøyene Oppskrifter hvor neuroimaging data

Summary

Multivariate teknikker som prinsipal komponent analyse (PCA) har blitt brukt til å identifisere signatur mønstre av regional endring i funksjonell hjernen bilder. Vi har utviklet en algoritme for å identifisere reproduserbare nettverk biomarkører for diagnostisering av nevrodegenerative lidelser, vurdering av sykdomsutvikling, og objektiv evaluering av behandlingseffekter i pasientgrupper.

Abstract

Den skalerte subprofile modell (SSM) ^1-4 er en multivariat PCA-basert algoritme som identifiserer viktige kilder til variasjon i pasient-og kontrollgruppen hjernen bildedata mens avvise mindre komponenter (figur 1). Påføres direkte på voxel-by-Voxel samvariasjonen data av steady-state multimodalitet bilder, kan en hel gruppe image sett bli redusert til noen få betydelige lineært uavhengige samvariasjonen mønstre og tilsvarende fag score. Hvert mønster, kalles en gruppe invariant subprofile (GIS), er en ortogonal principal komponent som representerer en romlig distribuert nettverk av funksjonelt beslektede områder av hjernen. Store globale gjennomsnittlige skalar effekter som kan overskygge mindre nettverk-spesifikke bidrag er fjernet av den iboende logaritmisk konvertering og mener sentrering av data ^2,5,6. Emner uttrykke hver av disse mønstrene til en varierende grad representert ved en enkel skalar poengsum som kan korrelere med uavhengig cliniCal eller psykometriske beskrivelsene ^7,8. Ved hjelp av logistisk regresjonsanalyse av fag score (dvs. mønster uttrykksverdier), kan lineære koeffisienter utledes til å kombinere flere sentrale komponenter til enkle sykdomsrelaterte romlige kovariansen mønstre, dvs. sammensatte nettverk med forbedret diskriminering av pasienter fra friske kontrollpersoner ^5,6. Cross-validering innenfor avledning sett kan utføres ved hjelp bootstrap resampling teknikker ^ni. Forward validering er lett bekreftet av direkte poengsum evaluering av de avledede mønstre i potensielle datasett ^10. Når de er bekreftet, sykdomsrelatert mønstrene kan brukes for å score enkelte pasient med hensyn på en fast referanse prøve, ofte settet av friske individer som ble brukt (med sykdommen gruppe) i det opprinnelige mønster utledningen ^11.. Disse standardiserte verdier kan i sin tur brukes til å bistå i differensial diagnose ^12,13 og å vurdere sykdomprogresjon og behandling effekter på nettverksnivå ^7,14-16. Vi presenterer et eksempel på anvendelse av denne metodikken til FDG PET data fra pasienter med Parkinsons sykdom og normale kontroller ved hjelp av vår egen programvare for å utlede en karakteristisk samvariasjon mønster biomarkør for sykdom.

Introduction

Nevrodegenerative sykdommer har blitt grundig studert ved hjelp av teknikker som lokalisere og kvantifisere forandringer i hjernens metabolisme, så vel som ikke-inferential metoder som studerer regionale interaksjoner ^17. Datadrevne multivariate analytiske strategier som prinsipal komponent analyse (PCA) ^1,2,4,18 og uavhengig komponent analyse (ICA) ^19,20, samt tilsyn teknikker som delvis minste kvadraters (PLS) ²¹ og ordinale trender kanoniske variates analyse (ORT / CVA) ²² kan avsløre karakteristiske mønstre eller "nettverk" av beslektede aktiviteter. Det grunnleggende i multivariate prosedyrer, spesielt skalert subprofile modell (SSM) ^1,2,4-6,18 har tidligere blitt beskrevet i Jove ^tre. Dette PCA-baserte tilnærmingen ble opprinnelig utviklet for å undersøke unormale funksjonelle samvariasjonen relasjoner mellom hjernen regioner i steady-state enkelt volum bilder av cerebral blodstrøm og metabolisme ACQuired i hvile tilstand av modaliteter som PET og SPECT som viser høye signal-til-støy egenskaper. Sykdomsspesifikke SSM mønstre er bildebehandling biomarkører som gjenspeiler generelle forskjeller i de regionale topografi i pasienter sammenlignet med friske individer ^7,16 og kan gjenspeile et enkelt nettverk prosess eller assimilering av flere komplekse unormale funksjoner ^23. Metabolske samvariasjonen mønster hjernen nettverk er forbundet med uttrykksverdier (underlagt scores) som kan skille mellom normale og sykdom grupper og gi nettverksbaserte tiltak som korrelerer med klinisk rangeringer av sykdommens alvorlighetsgrad. Vanligvis underlagt score for slike mønstre øke med sykdomsutvikling og kan også komme til uttrykk før symptomdebut ^14,24. Faktisk har sykdomsrelatert nettverk biomarkører blitt karakterisert for neurodegenerative lidelser så som Parkinsons sykdom ¹⁰ (PD), Huntingtons sykdom ²⁵ (HD), og Alzheimers sykdom ⁸ </sup> (AD). Viktigere, har sykdomsrelaterte metabolske topografier også blitt identifisert for atypiske parkinsonistiske bevegelsesforstyrrelser som multippel system atrofi (MSA) og progressiv supranuclear parese (PSP). Disse mønstrene har blitt brukt på konsert for differensialdiagnose for personer med klinisk lignende "look-alike" syndromer ^12,13,26.

I kontrast, typiske fMRI voxel-baserte univariate metoder vurdere betydningen av forskjeller mellom pasienter og kontroller i isolerte hjernen klynger. Mer nylig har utviklet metoder for å måle funksjonell tilkobling mellom vekslet definerte områder av hjernen ^27-29. Denne definisjonen av funksjonelle tilkoblingsmuligheter er begrenset til faget og region spesifikke interaksjoner og avviker fra den opprinnelige SSM / PCA konsept som refererer til cross-sectional sammenkopling av iboende romlig fordelt hjernen nettverk regioner ^1,2,23,30. Til sin fordel, MR plattformer enre enkelt installeres, allment tilgjengelig, non-invasiv og krever vanligvis kortere skanning tid enn tradisjonelle radiotracer bildediagnostikk som PET eller SPECT resulterer i en utbruddet av potensielle metoder beskrevet i nyere litteratur. Men de resulterende tidsavhengige fMRI signaler gir indirekte mål på lokal nevral aktivitet ^31,32. De generelt komplekse analytiske algoritmer anvendes har vært begrenset av den store størrelsen av datasett, den fysiologiske støy iboende i fMRI signaler, så vel som den høye variasjon i hjerneaktivitet som eksisterer mellom fag og regioner ^19,23. Selv interessant informasjon om hjernens organisasjon kan utledes fra egenskapene til fMRI "nett", har de ikke vært tilstrekkelig stabilt til å benyttes som pålitelig sykdom biomarkører. Videre er de resulterende nettverket topografier er ikke nødvendigvis ekvivalent med de som er identifisert ved hjelp av etablerte funksjonell imaging metoder som SSM / PCA. For the meste har strenge kryss-validering av de resulterende fMRI topografier vært mangler med noen eksempler på vellykket frem anvendelse av sekundære mønstre i potensielle scan data fra enkelttilfeller.

En fordel med PCA kovarians-analyse ligger i dens evne til å identifisere de mest betydelige kilder for data variasjon i de første få hovedkomponentene men den er ineffektiv hvis de fremtredende egenvektorene representerer tilfeldige støy-forhold, ikke selve iboende nettverk respons. Ved å velge bare de første egenvektorer og begrense til de som viser signifikante forskjeller i pasient versus normal kontroll score, vi sterkt redusere påvirkning av støy elementer. Imidlertid, for den grunnleggende fremgangsmåten som angitt her, kan disse tiltak ikke være tilstrekkelig til å generere robuste estimatorer i en typisk fmri datasett med unntak av de modaliteter som er beskrevet nedenfor.

Således, på grunn av den stabile direkte forhold av regional glucose metabolisme og synaptisk aktivitet ^33, har denne metoden vært anvendt først og fremst til analyse av resten state FDG PET data. Men gitt at cerebral blodstrøm (CBF) er nært koblet til metabolsk aktivitet i hviletilstand ^{10,11,34, 35,36} SPECT og mer nylig arteriell spin merking (ASL) MR perfusjon imaging metoder ^37,38, har vært brukt å vurdere unormal metabolsk aktivitet i enkeltsaker. Når det er sagt, avledning av pålitelige romlig samvariasjon mønstre med hviletilstand fMRI (rsfMRI) er som tidligere nevnt ikke enkelt ^31,32. Likevel har foreløpig SSM / PCA analyse av rsfMRI data fra PD pasienter og kontrollpersoner avdekket noen topografiske antatte paralleller mellom sykdomsrelaterte mønstre identifisert ved hjelp av de to modaliteter, PET og amplitude av lavfrekvente svingninger (ALFF) av BOLD fMRI ^39,40 . Til slutt har vi også oppmerksom på at denne tilnærmingen har vært brukt med hell i voxel baserte Morphometry (VBM) strukturelle MRI data ^41,42, og avslører karakteristiske romlige kovariansen mønstre forbundet med aldersrelatert volumtap og i videre sammenligninger av VBM og ASL mønstre i samme fag ^43. Forholdet mellom SSM / PCA romlige kovariansen topografier og analoge hjernen nettverk identifisert ved hjelp av ulike analytiske tilnærminger og bildebehandling plattformer er et tema av pågående etterforskning.

Protocol

En. Datainnsamling og forhåndsbehandling SSM / PCA metoden kan brukes til å enkelt volum bilder hentet fra ulike kilder og modaliteter. Spesielt for on-site PET avbildning av metabolisme, utarbeide en egnet radionuklid tracer som [18 F]-fluorodeoxyglucose (FDG) og administrere hver enkelt pasient. Pasientene er vanligvis skannet i ro med åpne øyne, etter en rask på minst 12 timer, off medisiner. Skanne hvert fag for enkeltpersoner eller grupper vurdering. For mønster derivasjon, ska…

Representative Results

En enkel anvendelse av multivariat SSM / PCA analyse for å utlede en neuroimaging biomarkør mønster for PD er illustrert nedenfor. PET FDG bilder av ti klinisk diagnostisert PD pasienter (6M/4F, 59y ± 7y sd) av variabel syke varighet (9y ± 5y sd) og ti alder og kjønn matchet normale kontroller (6M/4F, 58y ± 7y sd) ble analysert ved hjelp vår ssmpca rutine. De tjue tilsvarende romlig pre-normaliserte bilder ble opprinnelig valgt under kategoriene sykdom fag eller kontroller sammen med standard maske <str…

Discussion

SSM / PCA modellen opprinnelig presentert av Moeller et al. ^Fire har utviklet seg ^1-3 i en enkel og robust teknikk for analyse av Bildediagnostiske data. Imidlertid har det vært uklarheter i anvendelsen av denne metoden som vi har forsøkt å klargjøre her og i tidligere publikasjoner ^5-7,10. Noen av disse sakene har blitt løst i teksten, men er reemphasized her på grunn av deres viktighet. Som beskrevet i innledningen, er SSM / PCA primært effektive i hviletilstand FDG PET…

Materials

Name of Equipment	Company	Catalog Number	Comments
			Image Acquisition
PET Scanner	GE Medical Systems	GE Advance	Any PET, PET/CT and PET/MRI Scanners from GE, Siemens and Philips
PC Workstations	Lenovo	Any	http://www.lenovo.com/us/en/
			Radiopharmaceuticals
[18F]-fluorodeoxyglucose	Feinstein Institute for Medical Research	Routine Production	Also distributed by Cardinal Health http://www.cardinal.com/
			Software
ScanVP	Feinstein Institute for Medical Research	Version 5.9.1, Version 6.2, To be released	www.feinsteinneuroscience.org
SPM	The UCL Institute of Neurology	spm99-spm8	http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm
Windows	Microsoft	Any
Matlab	Mathworks	Matlab Version 7.0, 7.3	http://www.mathworks.com/
JMP	SAS	Version 5	http://www.jmp.com/