Microgolf-geassisteerde Intramoleculaire dehydrogenerende Diels-Alder reacties voor de synthese van gefunctionaliseerde naftalenen / Solvatochromic Kleurstoffen
Summary
Microgolf-geassisteerde intramoleculaire dehydrogenerende Diels-Alder (DA) reacties geven beknopt toegang tot gefunctionaliseerde cyclopenta [<em> B</em>] Naftaleen bouwstenen. Het nut van deze methodologie wordt aangetoond door een-step omzetting van de dehydrogenerende DA cycloadducts naar nieuwe solvatochromic fluorescente kleurstoffen via Buchwald-Hartwig palladium-gekatalyseerde cross-koppeling reacties.
Abstract
Gefunctionaliseerde naftalenen hebben toepassingen in verschillende onderzoeksgebieden variërend van de synthese van natuurlijke biologisch actieve moleculen aan de voorbereiding van nieuwe biologische kleurstoffen. Hoewel een groot aantal strategieën is gemeld naftaleen scaffolds toegang vele procedures nog aanwezige beperkingen qua waarin functionaliteit, waardoor verkleint het bereik van beschikbare substraten. De ontwikkeling van veelzijdige methoden voor directe toegang tot gesubstitueerde naftalenen is derhalve zeer gewenst.
De Diels-Alder (DA) cycloadditiereactie is een krachtige en aantrekkelijke methode voor de vorming van verzadigde en onverzadigde ringsystemen uit gemakkelijk verkrijgbare uitgangsmaterialen. Een nieuwe microgolven intramoleculaire dehydrogenerende DA reactie van styrenyl derivaten beschreven genereert verschillende gefunctionaliseerde cyclopenta [b] naftalenen die niet konden worden bereid met bestaande synthesemethodes. In vergelijking met conventionele verwarming, microgolfbestraling versnelt reactiesnelheden, verhoogt de opbrengst en beperkt de vorming van ongewenste bijproducten.
Het nut van dit protocol wordt verder aangetoond door de omzetting van een DA cycloadduct in a novel solvatochromic fluorescerende kleurstof via een Buchwald-Hartwig palladium gekatalyseerde cross-koppelingsreactie. Fluorescentie spectroscopie, als een informatieve en gevoelige analytische techniek, speelt een belangrijke rol in het onderzoek gebieden met inbegrip van milieu-wetenschap, geneeskunde, farmacologie, en cellulaire biologie. Toegang tot een verscheidenheid van nieuwe biologische fluoroforen die de microgolven dehydrogenerende DA reactie wordt verdere vooruitgang in deze gebieden.
Introduction
Kleine molecule ontwerp en synthese is essentieel voor de ontwikkeling van verschillende wetenschappelijke gebieden die geneesmiddelen, pesticiden, organische kleurstoffen, en veel meer 1 omvat. De Diels-Alder (DA) en dehydro-Diels-Alder (DDA) reacties zijn bijzonder krachtige hulpmiddelen in de synthese van kleine cyclische en aromatische verbindingen 2-4. Bovendien thermische dehydrogenerende DA reacties van styreen diënen met alkyne dienofielen een potentieel gunstige route voor de synthese van aromatische verbindingen door eerst vormen cycloadducts dat verder kan aromatiseren onder oxidatieve omstandigheden 5. Door toepassing van een thermische intramoleculaire dehydrogenerende DA reactie van styreen diënen met alkynen, de typische problemen geassocieerd met het gebruik styreen als dieen, zoals ongewenste [2 + 2] cycloadditie 5,6 en polymerisatiereacties armen 7 en regioselectiviteit, worden verlicht en naftaleen verbindingen kunnen worden gegenereerd.
De thermische intramoleculaire dehydrogenerende DA reactie van styrenen met alkynen niet zonder aanzienlijke problemen. Eerste meeste reacties lijden aan lage opbrengsten, lange reactietijden en hoge reactietemperaturen 8-11. Daarnaast hebben veel reacties niet bevorderlijk voor exclusieve vorming van het naftaleen product, zowel naftaleen en dihydronaftaleen worden geproduceerd, vaak als onlosmakelijk met elkaar verbonden mengsels door kolomchromatografie 11,12. De afmeerkabels van de precursor styreen-Ynes ook beperkt tot heteroatomen en / of carbonyl groepen omvatten. Slechts een voorbeeld vermeld voor een alle koolstofhoudende tether, waarbij omstandigheden van 250 ° C gedurende 48 uur netjes om naftaleen vorming 10 verkrijgen.
Naast beperkte variatie in de afmeerkabels van de uitgangsmaterialen, een van de meest ernstige beperkingen van deze methodologie is het gebrek aan functionaliteit getolereerd de conventionele thermische omstandigheden.De alkyn terminus van het uitgangsmateriaal wordt ofwel gesubstitueerd of toegevoegd met een fenyl of trimethylsilyl (TMS) groep 8-13. In een geval wordt een ester aan de alkyne terminus getoond aan de dehydrogenerende DA reactie ondergaan, maar dit resulteert in een mengsel van naftaleen en dihydronaftaleen producten 11. Een later voorstel houdt in dat een TMS groep toegevoegd aan de alkyn eindpunt nodig is om exclusieve naftaleen vorming in hoge opbrengsten 10 te bereiken. De deficiëntie van diverse functies gerapporteerd voor thermische dehydrogenerende DA reacties ernstige beperking van de mogelijkheden van deze reactie naar het samenstel van naftaleen unieke structuren.
Het verlangen naar variatie in naftaleen structuren komt voort uit hun functie als klein molecuul bouwstenen in verschillende wetenschappelijke gebieden, in het bijzonder organische fluorescente kleurstoffen 14,15. De uitstekende ruimtelijke resolutie en reactie-tijden van kleine organische kleurstoffen voor het bewaken real-time events 16 heeft geleid tot de ontwikkeling van honderden handel verkrijgbare fluorescerende verbindingen. Veel van deze kleurstoffen zijn naftalenen met discrete fotofysische en chemische eigenschappen 15. Het kiezen van fluorescerende kleurstoffen met specifieke eigenschappen voor afzonderlijke functies te controleren is een uitdaging, wat leidt tot een toenemende behoefte aan nieuwe klassen van fluoroforen met meer diverse fotofysische eigenschappen. Hiertoe zou een thermische intramoleculaire dehydrogenerende DA reactie van styrenen met alkynen dat zorgt voor diversificatie van een unieke naftaleen scaffold potentieel nuttig met toepassing op de ontwikkeling van nieuwe naftaleen-met fluorescerende kleurstoffen.
Als alternatief voor conventionele verwarming, microgolven chemie is voordelig omdat het meer uniforme opwarming van de chemische monster, wat leidt tot hogere opbrengsten chemische, snellere reactiesnelheden, milder reactieomstandighedens en vaak verschillende selectiviteit van producten 17. Gebruikmakend microgolven versus conventionele verwarmingsomstandigheden voor intramoleculaire dehydrogenerende DA reactie van styrenen dient om veel van de problemen in verband met deze methode te elimineren door reductiereactie van dagen tot minuten, waardoor het slechte opbrengsten verlagen reactietemperaturen en met meer selectieve vorming van het gewenste product naftaleen. Microgolven reactieomstandigheden kan ook eerder opname van een grotere verscheidenheid aan functies gemakkelijker in het naftaleen producten die voorheen onbereikbaar. Slechts een vorige voorbeeld is gemeld gebruik microgolven voorwaarden voor de dehydrogenerende DA reactie waarbij een 90% opbrengst van zowel naftaleen en dihydronaftaleen werd verkregen in slechts 15 min bij 170 ° C 12.
Hierin wordt melding gemaakt van een microgolf-geassisteerde intramoleculaire dehydrogenatieve DA reactie van styrenyl derivaten die leidt tot de exclusieve vorming van gefunctionaliseerde en diverse naftaleen producten in slechts 30 min en hoog kwantitatieve opbrengsten 18. Het nut van dit protocol wordt verder aangetoond door de one-step omzetting van een naftaleen product in a novel solvatochromic fluorescente kleurstof met fotofysische eigenschappen die die van de populaire in de handel verkrijgbare kleurstof Prodan 19 wedijveren.
Protocol
Representative Results
Discussion
Microgolf-geassisteerde dehydrogenerende DA Reactie
De intramoleculaire reactie van dehydrogenerende DA styrenyl precursors van microgolfbestraling (MWI) produceert diverse naftaleen structuren in hoge opbrengsten van 71-100% en korte reactietijden, die slechts 30 min (figuur 1) 18. Het moeilijkste aspect van het uitvoeren van de dehydrogenerende DA reactie oplosmiddelkeuze, vaak gecompliceerd omdat verschillende eigenschappen van het oplosmiddel moet worden beschouw…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Wij danken de National Science Foundation (CHE0910597) en de National Institutes of Health (P50-GM067982) voor de ondersteuning van dit werk. We zijn dankbaar voor professor Michael Trakselis (University of Pittsburgh) voor nuttige discussies over fluorescentie metingen. Wij erkennen Kristy Gogick en Robin Sloan (Universiteit van Pittsburgh) voor hun hulp bij het verzamelen van fluorescentie data.
Materials
| Reagent/Material | |||
| 1,2-Dichloroethane, ACS reagent ≥99.0% | Sigma-Aldrich | 319929 | |
| SiliaPlate G TLC – glass-backed, 250 μm | Silicycle | TLG-R10011B-323 | |
| Ethyl acetate, certified ACS ≥99.5% | Fisher Scientific | E14520 | |
| Hexanes, certified ACS ≥98.5% | Fisher Scientific | H29220 | |
| Silica gel, standard grade | Sorbent Technologies | 30930M | 60 A, 40-63 μM (230 x 400 mesh) |
| RuPhos palladacycle | Strem | 46-0266 | |
| Nitrogen gas | Matheson TRIGAS | NI304 | Nitrogen 304cf, industrial |
| Lithium bis(trimethylsilyl) amide solution | Sigma-Aldrich | 225770 | 1.0 M solution in THF |
| Tetrahydrofuran anhydrous ≥99.9% | Sigma-Aldrich | 401757 | Inhibitor-free |
| Dimethylamine solution | Sigma-Aldrich | 391956 | 2.0 M solution in THF |
| Ammonium chloride | Fisher Scientific | A661-500 | |
| Sodium sulfate, anhydrous (granular) | Fisher Scientific | S421-500 | |
| Chromatography column | Chemglass | CG-1188-04 | ½ in ID x 18in E.L. |
| Cyclohexane, ≥99.0% | Fisher Scientific | C556-1 | |
| Toluene anhydrous, 99.8% | Sigma-Aldrich | 24451 | |
| 1,4-Dioxane anhydrous, 99.8% | Sigma-Aldrich | 296309 | |
| Tetrahydrofuran anhydrous, ≥99.9% | Sigma-Aldrich | 186562 | 250 ppm BHT as inhibitor |
| Dichloromethane | Sigma-Aldrich | 650463 | Chromasolv Plus |
| Chloroform, ≥99.8% | Fisher Scientific | C298-1 | |
| Acetonitrile anhydrous, 99.8% | Sigma-Aldrich | 271004 | |
| Dimethyl sulfoxide, ≥99.9% | Fisher Scientific | D128 | |
| Ethyl alcohol | Pharmco-AAPER | 11ACS200 | Absolute |
| Equipment | |||
| Microwave Synthesizer | Biotage | Biotage Initiator Exp | |
| Microwave Vial | Biotage | 352016 | 0.5 – 2 ml |
| Microwave Vial | Biotage | 351521 | 2 – 5 ml |
| Microwave Vial Cap | Biotage | 352298 | |
| Microwave Synthesizer | Anton Paar | Monowave 300 | |
| Microwave Vial G4 | Anton Paar | 99135 | |
| Microwave Vial Cap | Anton Paar | 88882 | |
| NMR Spectrometer | Bruker | Avance | 300 or 400 MHz |
| UV-Visible Spectrometer | PerkinElmer | Lamda 9 | |
| Spectrophotometer cell | Starna Cells | 29B-Q-10 | Spectrosil quartz, path length 10 mm, semi-micro, black wall |
| Spectrofluorometer | HORIBA Jobin Yvon | FluoroMax-3 S4 | |
| Fluorometer cell | Starna Cells | 29F-Q-10 | Spectrosil quartz, path length 10 mm, semi-micro |
Riferimenti
- Wender, P. A., Miller, B. L. Synthesis at the molecular frontier. Nature. 460, 197-201 (2009).
- Takao, K. -. i., Munakata, R., Tadano, K. -. i. Recent Advances in Natural Product Synthesis by Using Intramolecular Diels-Alder Reactions. Chem. Rev. 105 (12), 4779-4807 (2005).
- Winkler, J. D. Tandem Diels-Alder Cycloadditions in Organic Synthesis. Chem. Rev. 96 (1), 167-176 (1996).
- Wessig, P., Müller, G. The Dehydro-Diels-Alder Reaction. Chem. Rev. 108 (6), 2051-2063 (2008).
- Wagner-Jauregg, T. Thermische und photochemische Additionen von Dienophilen an Arene sowie deren Vinyloge und Hetero-Analoge; II. Synthesis. (10), 769-798 (1980).
- Ohno, H., et al. A Highly Regio- and Stereoselective Formation of Bicyclo[4.2.0]oct-5-ene Derivatives through Thermal Intramolecular [2 + 2] Cycloaddition of Allenes. J. Org. Chem. 72 (12), 4378-4389 (2007).
- Stille, J. K., Chung, D. C. Reaction of Vinylidene Cyanide with Styrene. Structure of the Cycloadduct and Copolymer. Macromolecules. 8 (1), 83-85 (1975).
- Klemm, L. H., Klemm, R. A., Santhanam, P. S., White, D. V. Intramolecular Diels-Alder reactions. VI. Synthesis of 3-hydroxymethyl-2-naphthoic acid lactones. J. Org. Chem. 36 (15), 2169-2172 (1971).
- Klemm, L. H., McGuire, T. M., Gopinath, K. W. Intramolecular Diels-Alder reactions. 10. Synthesis and cyclizations of some N-(cinnamyl and phenylpropargyl)cinnamamides and phenylpropiolamides. J. Org. Chem. 41 (15), 2571-2579 (1976).
- Ozawa, T., Kurahashi, T., Matsubara, S. Dehydrogenative Diels-Alder Reaction. Org. Lett. 13 (19), 5390-5393 (2011).
- Chackalamannil, S., et al. A facile Diels-Alder route to dihydronaphthofuranones. Tetrahedron Lett. 41 (21), 4043-4047 (2000).
- Ruijter, E., et al. Synthesis of Polycyclic Alkaloid-Type Compounds by an N-Acyliminium -Pictet-Spengler/Diels-Alder Sequence. Synlett. 2010, 2485-2489 (2010).
- Toyota, M., Terashima, S. A novel synthesis of the basic carbon framework of fredericamycin A. Promising routes for the spiro chiral center construction of the CD-ring system. Tetrahedron Lett. 30 (7), 829-832 (1989).
- de Koning, C. B., Rousseau, A. L., van Otterlo, W. A. L. Modern methods for the synthesis of substituted naphthalenes. Tetrahedron. 59 (1), 7-36 (2003).
- Johnson, I., Spence, M. T. Z. . The Molecular Probes Handbook, A Guide to Fluorescent Probes and Labeling Technologies. , 1051 (2010).
- Fernández-Suárez, M., Ting, A. Y. Fluorescent probes for super-resolution imaging in living cells. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 9 (12), 929-943 (2008).
- Kappe, O. C., Dallinger, D., Murphree, S. . Practical Microwave Synthesis for Organic Chemists. , (2009).
- Kocsis, L. S., Benedetti, E., Brummond, K. M. A Thermal Dehydrogenative Diels-Alder Reaction of Styrenes for the Concise Synthesis of Functionalized Naphthalenes. Org. Lett. 14 (17), 4430-4433 (2012).
- Benedetti, E., Kocsis, L. S., Brummond, K. M. Synthesis and Photophysical Properties of a Series of Cyclopenta[b]naphthalene Solvatochromic Fluorophores. J. Am. Chem. Soc. 134 (30), 12418-12421 (2012).
- OriginLab Corporation. . Origin 8 User Guide. , (2007).
