توليف مشتقات المضادة للفيروسات عن طريق Tetrahydrocarbazole الضوئية وحمض حفز-CH Functionalization عبر الوسيط بيروكسيد (شيبس)
Summary
A two-step procedure for the synthesis of pharmaceutically active indole-derivatives by C-H functionalization with anilines is described, using photo- and Brønsted acid catalysis.
Abstract
The direct functionalization of C-H bonds is an important and long standing goal in organic chemistry. Such transformations can be very powerful in order to streamline synthesis by saving steps, time and material compared to conventional methods that require the introduction and removal of activating or directing groups. Therefore, the functionalization of C-H bonds is also attractive for green chemistry. Under oxidative conditions, two C-H bonds or one C-H and one heteroatom-H bond can be transformed to C-C and C-heteroatom bonds, respectively. Often these oxidative coupling reactions require synthetic oxidants, expensive catalysts or high temperatures. Here, we describe a two-step procedure to functionalize indole derivatives, more specifically tetrahydrocarbazoles, by C-H amination using only elemental oxygen as oxidant. The reaction uses the principle of C-H functionalization via Intermediate PeroxideS (CHIPS). In the first step, a hydroperoxide is generated oxidatively using visible light, a photosensitizer and elemental oxygen. In the second step, the N-nucleophile, an aniline, is introduced by Brønsted-acid catalyzed activation of the hydroperoxide leaving group. The products of the first and second step often precipitate and can be conveniently filtered off. The synthesis of a biologically active compound is shown.
Introduction
وfunctionalization المباشر للسندات CH هو هدف مكانة هامة وطويلة في الكيمياء العضوية 1. يمكن لمثل هذه التحولات تكون قوية للغاية من أجل تبسيط التوليف عن طريق توفير الخطوات والوقت والمواد بالمقارنة مع الأساليب التقليدية التي تتطلب إدخال وإزالة تفعيل أو توجيه المجموعات. وبالتالي، فإن functionalization من السندات CH هو أيضا جذابة للكيمياء الخضراء 2. يمكن في ظل ظروف الأكسدة، واثنين من السندات CH أو CH احدة واحدة متجانسة-H السندات أن تتحول إلى CC والسندات C-متجانسة، على التوالي (الشكل 1) 3-9. غالبا ما تكون هذه التفاعلات الأكسدة اقتران تتطلب تأكسد الاصطناعية، والمواد الحفازة باهظة الثمن أو درجات حرارة عالية. لذلك، يتم إجراء العديد من المحاولات لتطوير الأساليب التي تستخدم المواد الحفازة رخيصة، والظروف المواتية والأكسجين أو الهواء كما أكسدة 10 محطة.
<img alt="الشكل 1" fo:content-width = "5IN" سرك = "/ files/ftp_upload/51504/51504fig1highres.jpg" العرض = "500" />
الشكل 1. ردود الفعل اقتران مؤكسد. الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم.
العديد من المركبات العضوية تتفاعل ببطء مع الأكسجين من الهواء في ردود الفعل التي يمكن أن تأكسد تلقائي functionalize السندات CH طريق إدراج فعال O 2، وتشكيل شاردة هيدرو 11،12. وتستخدم عمليات تأكسد تلقائي على نطاق صناعي لولدت المركبات الهيدروكربونية المؤكسج من المواد الأولية، ولكن تأكسد تلقائي هو أيضا عملية غير مرغوب فيها إذا كان يؤدي إلى التحلل من المركبات أو المواد ذات قيمة. في بعض الحالات، لالأثير اثيل سبيل المثال، شكلت hydroperoxides في الهواء يمكن أيضا أن تكون متفجرة. مؤخرا، اكتشفنا من ردود الفعل التي تستخدم لتأكسد تلقائي لتشكيل CC السندات الجديدة من السندات CH دون الحاجة إلى وجود الأكسدة النشطة حافزا 13،14 </سوب>. ببساطة اثارة ركائز تحت الأكسجين في وجود محفز حمض يؤدي إلى تشكيل منتجات جديدة. المفتاح إلى رد فعل هو تشكيل من السهل hydroperoxides المتوسطة، والتي استبداله مع الركيزة الثانية الحفز حمض 15. رد فعل، ومع ذلك، يقتصر على xanthene وعدد قليل من المركبات ذات الصلة التي تتأكسد بسهولة تحت جو من الأكسجين والمنتجات لديها تطبيقات لم يتم العثور حتى الآن. ومع ذلك مستوحاة من قبل هذا الاكتشاف، قمنا بتطوير طريقة اقتران الأكسدة ذات الصلة التي تستخدم مبدأ CH functionalization عبر الوسيط البيروكسيدات (شيبس) لتجميع صيدلي مشتقات الأندول النشطة 16.
اندولات، خصوصا tetrahydrocarbazoles 1، يمكن أن تتأكسد بسهولة إلى hydroperoxides 2 في وجود الأكسجين القميص 17-19، والتي يمكن أن تتولد باستخدام المحسسة والضوء المرئي 20. A هيدروليكيةيمكن شاردة operoxide في الفعل مبدأ كمجموعة ترك إذا تفعيلها من خلال الحفز حمض والسماح لإدخال النيوكليوفيل 21،22. ومن المعروف أيضا Hydroperoxides للخضوع لحمض حفز التفاعلات إعادة ترتيب كما تستخدم في تركيب الصناعية الفينول من الكيومين، عملية هوك 23. دراسات الأمثل حذرا، يمكن أن نجد الظروف لصالح رد فعل الاستبدال المطلوب مع N-nucleophiles مثل أنيلين 3 على مسارات التحلل غير المرغوب فيها عن طريق إعادة ترتيب 16. هنا، نحن تصف هذا الإجراء من خطوتين رقائق في التفاصيل، وذلك باستخدام الضوء المرئي فقط، وهو المحسسة، والأكسجين وحمض. من بين المنتجات المختارة هي مشتقات الأندول 4، والتي تظهر النشاط المضادة للفيروسات عالية أو تمنع عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VGF)، والتي يمكن أن تكون هامة لعلاج الورم 24-26.
Protocol
Representative Results
Discussion
وباختصار، فإننا لا يمكن إثبات أن السندات CH في tetrahydrocarbazoles يمكن بين functionalized ملائم لتوليد منتجات CN-اقتران في إجراء من خطوتين.
الخطوة الأولى هي الأكسدة photocatalyzed معروفة من tetrahydrocarbazole (1) أو مشتقاته مع عنصري الأكسجين 17،19، …
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Financial support from the DFG (Heisenberg scholarship to M.K., KL 2221/4-1; KL 2221/3-1) and the Max-Planck-Institut fuer Kohlenforschung is gratefully acknowledged.
Materials
| 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole | Sigma Aldrich | T12408 | If coloured, purification may be necessary. See Protocol 1.1 |
| Methanol | Sigma Aldrich | 322415 | 99.8% purity |
| 4-Nitroaniline | Acros Organics | 128371000 | 99% purity |
| Trifluoroacetic acid | Sigma Aldrich | T6508 | 99% purity |
| Acetic acid | J. T. Baker | JTB RS 426960101 | 99-100% purity |
| Aniline | Merck | 8222560100 | |
| 4-Aminobenzonitrile | Sigma Aldrich | 147753 | 98% purity |
Riferimenti
- Bergman, R. G. Organometallic chemistry – C-H activation. Nature. 446, 391-393 (2007).
- Anastas, P., Green Eghbali, N. Green Chemistry: Principles and Practice. Chem. Soc. Rev. 39, 301-312 (2010).
- Yeung, C. S., Dong, V. M. Catalytic Dehydrogenative Cross-Coupling: Forming Carbon−Carbon Bonds by Oxidizing Two Carbon−Hydrogen Bonds. Chem. Rev. 111, 1215-1292 (2011).
- Liu, C., Zhang, H., Shi, W., Lei, A. Bond Formations between Two Nucleophiles: Transition Metal Catalyzed Oxidative Cross-Coupling Reactions. Chem. Rev. 111, 1780-1824 (2011).
- Klussmann, M., Sureshkumar, D. Catalytic Oxidative Coupling Reactions for the Formation of C–C Bonds Without Carbon-Metal Intermediates. Synthesis. 3, 353-369 (2011).
- Yoo, W. -. J., Li, C. -. J. Cross-Dehydrogenative Coupling Reactions of sp3-Hybridized C–H Bonds. Top. Curr. Chem. 292, 281-302 (2010).
- Dick, A. R., Sanford, M. S. Transition metal catalyzed oxidative functionalization of carbon-hydrogen bonds. Tetrahedron. 62, 2439-2463 (2006).
- Collet, F., Dodd, R. H., Dauban, P. Catalytic C–H amination: recent progress and future directions. Chem. Commun. 34, 5061-5064 (2009).
- Rohlmann, R., Mancheño, O. G. Metal-Free Oxidative C(sp3)-H Bond Couplings as Valuable Synthetic Tools for C-C Bond Formations. Synlett. 24, 6-10 (2013).
- Wendlandt, A. E., Suess, A. M., Stahl, S. S. Copper-Catalyzed Aerobic Oxidative C-H Functionalizations: Trends and Mechanistic Insights. Angew. Chem. Int. Ed. 50, 11062-11087 (2011).
- Hermans, I., Peeters, J., Jacobs, P. A. Autoxidation of Hydrocarbons: From Chemistry to Catalysis. Top. Catal. 50, 124-132 (2008).
- Milas, N. A. Auto-oxidation. Chem. Rev. 10, 295-364 (1932).
- Pintér, &. #. 1. 9. 3. ;., Sud, A., Sureshkumar, D., Klussmann, M. Autoxidative Carbon-Carbon Bond Formation from Carbon-Hydrogen Bonds. Angew. Chem. Int. Ed. 49, 5004-5007 (2010).
- Pintér, &. #. 1. 9. 3. ;., Klussmann, M. Sulfonic Acid Catalyzed Autoxidative Carbon-Carbon Coupling Reaction under Elevated Partial Pressure of Oxygen. Adv. Synth. Catal. 354, 701-711 (2012).
- Schweitzer-Chaput, B., et al. Synergistic Effect of Ketone and Hydroperoxide in Brønsted Acid Catalyzed Oxidative Coupling Reactions. Angew. Chem. Int. Ed. 52, 13228-13232 (2013).
- Gulzar, N., Klussmann, M. Aerobic C-H Amination of Tetrahydrocarbazole Derivatives via Photochemically Generated Hydroperoxides. Org. Biomol. Chem. 11, 4516-4520 (2013).
- Beer, R. J. S., McGrath, L., Robertson, A., Woodier, A. B. Tetrahydrocarbazole Peroxides. Nature. 164, 362-363 (1949).
- Iesce, M. R., Cermola, F., Temussi, F. . Photooxygenation of Heterocycles. Curr. Org. Chem. 9, 109-139 (2005).
- Mateo, C. A., Urrutia, A., Rodríguez, J. G., Fonseca, I., Cano, F. H. Photooxygenation of 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole: Synthesis of Spiro[cyclopentane-1,2′-indolin-3′-one]. J. Org. Chem. 61, 810-812 (1996).
- Wasserman, H. H., Ives, J. L. Singlet oxygen in organic synthesis. Tetrahedron. 37, 1825-1852 (1981).
- Liguori, L., et al. Electrophilic Aromatic Alkylation by Hydroperoxides. Competition between Ionic and Radical Mechanisms with Phenols. J. Org. Chem. 64, 8812-8815 (1999).
- Dussault, P. H., Lee, H. -. J., Liu, X. Selectivity in Lewis acid-mediated fragmentations of peroxides and ozonides: application to the synthesis of alkenes, homoallyl ethers, and 1,2-dioxolanes. J. Chem. Soc., Perkin Trans. , 3006-3013 (2000).
- Hock, H., Lang, S. Autoxydation von Kohlenwasserstoffen IX. Mitteil.: Über Peroxyde von Benzol-Derivaten. Ber. 77, 257-264 (1944).
- Boggs, S. D., Gudmundsson, K. S., Richardson, L. D. A., Sebahar, P. R. Tetrahydrocarbazole derivatives and their pharmaceutical use. USA patent WO. 2004/110999 A1. , (2004).
- Gudmundsson, K. S. HCV Inhibitors. USA patent WO 2006/ 121467 A2. , (2006).
- Lennox, W. J., Qi, H., Lee, D. -. H., Choi, S., Moon, Y. -. C. Tetrahydrocarbazoles as active agents for inhibiting VEGF production by translational control. USA patent WO 2006/ 065480 A2. , (2006).
