Syntese av Antiviral Tetrahydrocarbazole Derivater av fotokjemisk og Syrekatalysert CH funksjon via Intermediate Peroxides (CHIPS)
Summary
A two-step procedure for the synthesis of pharmaceutically active indole-derivatives by C-H functionalization with anilines is described, using photo- and Brønsted acid catalysis.
Abstract
The direct functionalization of C-H bonds is an important and long standing goal in organic chemistry. Such transformations can be very powerful in order to streamline synthesis by saving steps, time and material compared to conventional methods that require the introduction and removal of activating or directing groups. Therefore, the functionalization of C-H bonds is also attractive for green chemistry. Under oxidative conditions, two C-H bonds or one C-H and one heteroatom-H bond can be transformed to C-C and C-heteroatom bonds, respectively. Often these oxidative coupling reactions require synthetic oxidants, expensive catalysts or high temperatures. Here, we describe a two-step procedure to functionalize indole derivatives, more specifically tetrahydrocarbazoles, by C-H amination using only elemental oxygen as oxidant. The reaction uses the principle of C-H functionalization via Intermediate PeroxideS (CHIPS). In the first step, a hydroperoxide is generated oxidatively using visible light, a photosensitizer and elemental oxygen. In the second step, the N-nucleophile, an aniline, is introduced by Brønsted-acid catalyzed activation of the hydroperoxide leaving group. The products of the first and second step often precipitate and can be conveniently filtered off. The synthesis of a biologically active compound is shown.
Introduction
Den direkte funksjonalisering av CH obligasjoner er en viktig og langvarig mål i organisk kjemi en. Slike transformasjoner kan være meget kraftig for å strømlinjeforme-syntese ved å spare trinn, tid og materiale sammenlignet med konvensjonelle metoder som krever innføring og fjerning av aktiverende eller dirigere grupper. Derfor er den funksjonalisering av CH obligasjoner også attraktivt for grønn kjemi 2. Under oksidative betingelser, to CH obligasjoner eller en CH og ett hetero-H bindingen kan bli forvandlet til CC og C-heteroatom obligasjoner, henholdsvis (figur 1) 3-9. Ofte disse oksidativ kopling reaksjoner krever syntetiske oksidanter, dyre katalysatorer eller høye temperaturer. Derfor er mange forsøk på å utvikle metoder som bruker billige katalysatorer, godartede tilstander og oksygen eller luft som terminal oxidant 10.
<img alt="Figur 1" fo:content-width = "5in" src = "/ files/ftp_upload/51504/51504fig1highres.jpg" width = "500" />
Figur 1. Oksidativ kobling reaksjoner. Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Mange organiske forbindelser som reagerer langsomt med oksygen fra luften i auto-oksidasjonen reaksjoner som kan functionalize CH bånd ved effektivt å sette inn O 2, danner en gruppe hydroperoksyd 11,12. Autoxidation prosesser benyttes i industriell skala for å genererte oksygenerte forbindelser fra hydrokarbonråstoffer, men auto-oksidasjonen er også en uønsket prosess dersom det fører til spaltning av verdifulle forbindelser eller materialer. I noen tilfeller, for eksempel dietyleter, hydroperoksider som dannes i luft kan også være eksplosiv. Nylig har vi oppdaget en reaksjon som benytter en auto-oksidasjonen for å danne et nytt CC bindingen fra CH bånd uten behov for en redoks-aktiv katalysator 13,14 </sup>. Bare omrøring substratene i henhold til oksygen i nærvær av en syre-katalysator fører til dannelsen av de nye produkter. Nøkkel til reaksjonen er den lettvinte dannelse av mellomliggende hydroperoksider, som er substituert med andre substrat av sur katalyse 15.. Reaksjonen er imidlertid begrenset til xantenklassen og noen beslektede forbindelser som er lett oksydert under en atmosfære av oksygen og produktene har hittil ikke funnet anvendelser. Likevel inspirert av denne oppdagelsen, utviklet vi et oksidativt koblingsmetoden som benytter prinsippet om CH funksjon via Intermediate peroksider (spon) til å syntetisere farmasøytisk aktive indolderivater 16.
Indoler, tetrahydrocarbazoles spesielt 1, kan lett oksyderes til hydroperoksider 2 i nærvær av singlet oksygen 17 til 19, som kan bli generert ved hjelp av en sensibilisator, og synlig lys 20.. En hydroperoxide rest kan i prinsippet virke som en avspaltbar gruppe hvis aktiveres ved syrekatalyse og gi rom for innføring av en nukleofil 21,22. Hydroperoksider er også kjent for å gjennomgå en syre-katalysert omorganisering reaksjoner som anvendes i den industrielle syntese av fenol fra kumen, Hock prosessen 23.. Ved forsiktig optimalisering studier, kunne vi finne forhold til å favorisere den ønskede substitusjonsreaksjon med N-nukleofiler som aniliner tre i løpet av de uønskede nedbrytnings trasé etter omorganisering 16. Her beskriver vi denne to-trinns CHIPS prosedyren i detalj, kun ved hjelp av synlig lys, et allergen, oksygen og syre. Blant de valgte produktene er indolderivater 4, som viser høy antiviral aktivitet eller inhiberer vaskulær endotelial vekstfaktor (VGF), noe som kan være viktig for tumorterapi 24-26.
Protocol
Representative Results
Discussion
Oppsummert kan vi vise at en CH-binding i tetrahydrocarbazoles kan enkelt funksjonalisert for å generere CN-koblingsprodukter i en to-trinns prosedyre.
Det første trinnet er en velkjent photocatalyzed oksidasjon av tetrahydrocarbazole (1) eller dets derivater med elemental oksygen 17,19, noe som gir en hydroperoxide to. Hvis det utføres i toluen, hydroperoksydet produkter utfelles og kan enkelt isoleres ved filtrering. Ytterligere rensing ikke …
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Financial support from the DFG (Heisenberg scholarship to M.K., KL 2221/4-1; KL 2221/3-1) and the Max-Planck-Institut fuer Kohlenforschung is gratefully acknowledged.
Materials
| 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole | Sigma Aldrich | T12408 | If coloured, purification may be necessary. See Protocol 1.1 |
| Methanol | Sigma Aldrich | 322415 | 99.8% purity |
| 4-Nitroaniline | Acros Organics | 128371000 | 99% purity |
| Trifluoroacetic acid | Sigma Aldrich | T6508 | 99% purity |
| Acetic acid | J. T. Baker | JTB RS 426960101 | 99-100% purity |
| Aniline | Merck | 8222560100 | |
| 4-Aminobenzonitrile | Sigma Aldrich | 147753 | 98% purity |
Riferimenti
- Bergman, R. G. Organometallic chemistry – C-H activation. Nature. 446, 391-393 (2007).
- Anastas, P., Green Eghbali, N. Green Chemistry: Principles and Practice. Chem. Soc. Rev. 39, 301-312 (2010).
- Yeung, C. S., Dong, V. M. Catalytic Dehydrogenative Cross-Coupling: Forming Carbon−Carbon Bonds by Oxidizing Two Carbon−Hydrogen Bonds. Chem. Rev. 111, 1215-1292 (2011).
- Liu, C., Zhang, H., Shi, W., Lei, A. Bond Formations between Two Nucleophiles: Transition Metal Catalyzed Oxidative Cross-Coupling Reactions. Chem. Rev. 111, 1780-1824 (2011).
- Klussmann, M., Sureshkumar, D. Catalytic Oxidative Coupling Reactions for the Formation of C–C Bonds Without Carbon-Metal Intermediates. Synthesis. 3, 353-369 (2011).
- Yoo, W. -. J., Li, C. -. J. Cross-Dehydrogenative Coupling Reactions of sp3-Hybridized C–H Bonds. Top. Curr. Chem. 292, 281-302 (2010).
- Dick, A. R., Sanford, M. S. Transition metal catalyzed oxidative functionalization of carbon-hydrogen bonds. Tetrahedron. 62, 2439-2463 (2006).
- Collet, F., Dodd, R. H., Dauban, P. Catalytic C–H amination: recent progress and future directions. Chem. Commun. 34, 5061-5064 (2009).
- Rohlmann, R., Mancheño, O. G. Metal-Free Oxidative C(sp3)-H Bond Couplings as Valuable Synthetic Tools for C-C Bond Formations. Synlett. 24, 6-10 (2013).
- Wendlandt, A. E., Suess, A. M., Stahl, S. S. Copper-Catalyzed Aerobic Oxidative C-H Functionalizations: Trends and Mechanistic Insights. Angew. Chem. Int. Ed. 50, 11062-11087 (2011).
- Hermans, I., Peeters, J., Jacobs, P. A. Autoxidation of Hydrocarbons: From Chemistry to Catalysis. Top. Catal. 50, 124-132 (2008).
- Milas, N. A. Auto-oxidation. Chem. Rev. 10, 295-364 (1932).
- Pintér, &. #. 1. 9. 3. ;., Sud, A., Sureshkumar, D., Klussmann, M. Autoxidative Carbon-Carbon Bond Formation from Carbon-Hydrogen Bonds. Angew. Chem. Int. Ed. 49, 5004-5007 (2010).
- Pintér, &. #. 1. 9. 3. ;., Klussmann, M. Sulfonic Acid Catalyzed Autoxidative Carbon-Carbon Coupling Reaction under Elevated Partial Pressure of Oxygen. Adv. Synth. Catal. 354, 701-711 (2012).
- Schweitzer-Chaput, B., et al. Synergistic Effect of Ketone and Hydroperoxide in Brønsted Acid Catalyzed Oxidative Coupling Reactions. Angew. Chem. Int. Ed. 52, 13228-13232 (2013).
- Gulzar, N., Klussmann, M. Aerobic C-H Amination of Tetrahydrocarbazole Derivatives via Photochemically Generated Hydroperoxides. Org. Biomol. Chem. 11, 4516-4520 (2013).
- Beer, R. J. S., McGrath, L., Robertson, A., Woodier, A. B. Tetrahydrocarbazole Peroxides. Nature. 164, 362-363 (1949).
- Iesce, M. R., Cermola, F., Temussi, F. . Photooxygenation of Heterocycles. Curr. Org. Chem. 9, 109-139 (2005).
- Mateo, C. A., Urrutia, A., Rodríguez, J. G., Fonseca, I., Cano, F. H. Photooxygenation of 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole: Synthesis of Spiro[cyclopentane-1,2′-indolin-3′-one]. J. Org. Chem. 61, 810-812 (1996).
- Wasserman, H. H., Ives, J. L. Singlet oxygen in organic synthesis. Tetrahedron. 37, 1825-1852 (1981).
- Liguori, L., et al. Electrophilic Aromatic Alkylation by Hydroperoxides. Competition between Ionic and Radical Mechanisms with Phenols. J. Org. Chem. 64, 8812-8815 (1999).
- Dussault, P. H., Lee, H. -. J., Liu, X. Selectivity in Lewis acid-mediated fragmentations of peroxides and ozonides: application to the synthesis of alkenes, homoallyl ethers, and 1,2-dioxolanes. J. Chem. Soc., Perkin Trans. , 3006-3013 (2000).
- Hock, H., Lang, S. Autoxydation von Kohlenwasserstoffen IX. Mitteil.: Über Peroxyde von Benzol-Derivaten. Ber. 77, 257-264 (1944).
- Boggs, S. D., Gudmundsson, K. S., Richardson, L. D. A., Sebahar, P. R. Tetrahydrocarbazole derivatives and their pharmaceutical use. USA patent WO. 2004/110999 A1. , (2004).
- Gudmundsson, K. S. HCV Inhibitors. USA patent WO 2006/ 121467 A2. , (2006).
- Lennox, W. J., Qi, H., Lee, D. -. H., Choi, S., Moon, Y. -. C. Tetrahydrocarbazoles as active agents for inhibiting VEGF production by translational control. USA patent WO 2006/ 065480 A2. , (2006).
