Síntesis de derivados Antiviral tetrahidrocarbazol por fotoquímica y catalizada por ácido CH funcionalización a través de intermedios peróxidos (CHIPS)
Summary
A two-step procedure for the synthesis of pharmaceutically active indole-derivatives by C-H functionalization with anilines is described, using photo- and Brønsted acid catalysis.
Abstract
The direct functionalization of C-H bonds is an important and long standing goal in organic chemistry. Such transformations can be very powerful in order to streamline synthesis by saving steps, time and material compared to conventional methods that require the introduction and removal of activating or directing groups. Therefore, the functionalization of C-H bonds is also attractive for green chemistry. Under oxidative conditions, two C-H bonds or one C-H and one heteroatom-H bond can be transformed to C-C and C-heteroatom bonds, respectively. Often these oxidative coupling reactions require synthetic oxidants, expensive catalysts or high temperatures. Here, we describe a two-step procedure to functionalize indole derivatives, more specifically tetrahydrocarbazoles, by C-H amination using only elemental oxygen as oxidant. The reaction uses the principle of C-H functionalization via Intermediate PeroxideS (CHIPS). In the first step, a hydroperoxide is generated oxidatively using visible light, a photosensitizer and elemental oxygen. In the second step, the N-nucleophile, an aniline, is introduced by Brønsted-acid catalyzed activation of the hydroperoxide leaving group. The products of the first and second step often precipitate and can be conveniently filtered off. The synthesis of a biologically active compound is shown.
Introduction
La funcionalización directa de enlaces CH es un importante y una meta permanente en química orgánica 1. Tales transformaciones pueden ser muy poderosos a fin de racionalizar la síntesis por el ahorro de pasos, el tiempo y el material en comparación con los métodos convencionales que requieren la introducción y extracción de la activación o dirigir grupos. Por lo tanto, la funcionalización de enlaces CH también es atractivo para la química verde 2. En condiciones oxidativas, dos enlaces CH o uno CH y un enlace heteroátomo-H puede ser transformado a enlaces CC y C-heteroátomo, respectivamente (Figura 1) 3-9. A menudo, estas reacciones de acoplamiento oxidativo requieren oxidantes sintéticos, catalizadores caros o altas temperaturas. Por lo tanto, se hicieron muchos intentos para desarrollar métodos que utilizan catalizadores baratos, las condiciones benignas y oxígeno o aire como oxidante terminal de 10.
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Figura 1. Reacciones de acoplamiento oxidativo. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Muchos compuestos orgánicos reaccionan lentamente con el oxígeno del aire en las reacciones de autooxidación que puede funcionalizar enlaces CH mediante la inserción eficaz de O 2, formando un resto hidroperóxido de 11,12. Procesos de autooxidación se utilizan a escala industrial a los compuestos oxigenados generados a partir de materias primas de hidrocarburos, pero auto-oxidación es también un proceso no deseado si conduce a la descomposición de compuestos o materiales valiosos. En algunos casos, por ejemplo éter dietílico, hidroperóxidos formados en el aire pueden también ser explosivo. Recientemente, hemos descubierto una reacción que utiliza un auto-oxidación para formar un nuevo enlace CC de enlaces CH y sin necesidad de un catalizador redox-activo 13,14 </sup>. Simplemente agitar los sustratos de bajo oxígeno en presencia de un catalizador ácido conduce a la formación de los nuevos productos. Clave para la reacción es la formación fácil de hidroperóxidos intermedios, que están sustituidos con el segundo sustrato por catálisis ácida 15. La reacción, sin embargo, está restringida a xanteno y unos pocos compuestos relacionados que se oxidan fácilmente bajo una atmósfera de oxígeno y los productos tienen aplicaciones que hasta ahora no se han encontrado. No obstante inspirado por este descubrimiento, hemos desarrollado un método de acoplamiento oxidativo relacionado que utiliza el principio de CH funcionalización a través de intermedios peróxidos (chips) para sintetizar derivados de indol farmacéuticamente activas 16.
Los indoles, especialmente tetrahidrocarbazoles 1, puede ser fácilmente oxidado a hidroperóxidos 2 en presencia de oxígeno singlete 17-19, que puede ser generada usando un sensibilizador y la luz visible 20. A hydrfracción operoxide puede, en principio, actúan como un grupo saliente si son activados mediante catálisis ácida y permite la introducción de un nucleófilo 21,22. Los hidroperóxidos son también conocidos a someterse a reacciones de transposición catalizada por ácido como se utiliza en la síntesis industrial de fenol a partir de cumeno, el procedimiento de Hock 23. Por los estudios de optimización cuidadosos, podríamos encontrar las condiciones para favorecer la reacción de sustitución deseada con N-nucleófilos como anilinas 3 más de las vías de descomposición indeseadas por reordenamiento 16. Aquí se describe este procedimiento CHIPS de dos pasos en detalle, usando sólo la luz visible, un sensibilizador, oxígeno y ácido. Entre los productos seleccionados son derivados de indol 4, que muestran una alta actividad antiviral o inhiben el factor de crecimiento endotelial vascular (VGF), que puede ser importante para la terapia de tumores 24-26.
Protocol
Representative Results
Discussion
En resumen, hemos podido demostrar que un enlace CH en tetrahidrocarbazoles puede ser convenientemente funcionalizado para generar productos CN-acoplamiento en un procedimiento de dos pasos.
El primer paso es una oxidación fotocatalizada bien conocido de tetrahidrocarbazol (1) o sus derivados con oxígeno elemental 17,19, dando un hidroperóxido 2. Si se realiza en tolueno, los productos de hidroperóxido precipitan y pueden ser convenientemente …
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Financial support from the DFG (Heisenberg scholarship to M.K., KL 2221/4-1; KL 2221/3-1) and the Max-Planck-Institut fuer Kohlenforschung is gratefully acknowledged.
Materials
| 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole | Sigma Aldrich | T12408 | If coloured, purification may be necessary. See Protocol 1.1 |
| Methanol | Sigma Aldrich | 322415 | 99.8% purity |
| 4-Nitroaniline | Acros Organics | 128371000 | 99% purity |
| Trifluoroacetic acid | Sigma Aldrich | T6508 | 99% purity |
| Acetic acid | J. T. Baker | JTB RS 426960101 | 99-100% purity |
| Aniline | Merck | 8222560100 | |
| 4-Aminobenzonitrile | Sigma Aldrich | 147753 | 98% purity |
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