再発神経膠芽腫の治療のためのベバシズマブと組み合わせてフィールド療法の治療腫瘍

Summary

A novel methodology that is employed for the treatment of recurrent glioblastomas is described. This treatment approach employs the application of alternating electric tumor treating fields (TTFields), known as TTF Therapy in combination with bevacizumab, a targeted agent that is currently FDA approved as monotherapy.

Abstract

TTF療法を用いた新規の装置が開発され、および再発性神経膠芽細胞腫（RGBM）の治療のために現在使用されている。それは、FDAが患者22歳以上の高齢RGBMの治療のために2011年4月に承認された。デバイスは、電界を交 ​​互に提供し、最大の腫瘍細胞死滅^1を確実^にするようにプログラムされている。

神経膠芽腫は、神経膠腫の最も一般的なタイプであり、米国だけで²年間約10,000の新たな症例の推定発生率を持っています。この腫瘍は治療に特に耐性があり、特に^3-5の設定再発に一様に致命的である。 TTFシステムの承認に先立ち、唯一のFDAはRGBMの治療を承認したベバシズマブ⁶であった。ベバシズマブは、腫瘍血管新生^7を駆動し、血管内皮増殖因子（VEGF）タンパク質を標的とするヒト化モノクローナル抗体である。 VEGF経路を遮断することにより、bevacizumabは、有意な放射線応答（pseudoresponse）につながる無増悪生存期間を改善し、RGBM患者^8,9におけるコルチコステロイドの要件を減らすことができます。ベバシズマブは、しかし、最近の第III相試験²⁶で全生存期間を延長することができなかった。極めて重要な第III相試験（EF-11）は、医師の選択化学療法とTTFセラピーの間で同程度の全体的な生存率を実証したが、生活の質の向上は、TTFアーム¹⁰で観察された。

全生存期間を延長する、および/または、この不運な患者集団の生活の質を改善するために設計された新規なアプローチを開発する必要性が依然として現在存在する。一つの魅力的なアプローチは、2つ現在承認されている治療法、すなわちベバシズマブとTTF療法を組み合わせることであろう。これらの2つの治療は、現在、単剤療法^11,12として承認されているが、それらの組み合わせは、臨床試験で評価されていない。私たちは、これらの2を組み合わせるためのアプローチを開発した治療法と2 RGBM患者を治療した。ここでは、この新規治療プロトコルを概説詳細な方法論を説明し、治療を受けた患者のいずれかから代表的なデータを提示します。

Introduction

この新規TTFシステムは再発神経膠芽¹の治療のために脳に直接交流電界中間周波数、低強度を実現FDA承認する装置である。これは、手術、放射線および化学療法に加えて、癌の治療のための第四の治療法と考えられている。前臨床実験中には、腫瘍の治療のフィールドまたはTTFieldsに対する癌細胞の曝露は、細胞分裂の破壊をもたらし、続いてアポトーシス²⁰が示された。

神経膠芽細胞腫、神経膠腫の最も一般的なタイプとも最も積極的である。新たに診断された設定では、標準的な治療アプローチは、6ヶ月間¹³用のアジュバントテモゾロミド続い同時放射線とテモゾロミドから構成されています。最近終了した第III相臨床試験は、並行して、アジュバントRAで治療された患者のための全生存期間の中央値の有意な延長を示した放射線単独とは対照的に、テモゾロミドとdiation。この試験は、新たに診断された神経膠芽¹³の管理のためのケアの新しい標準として、このプロトコルの採用につながった。残念ながら、これらの患者は、常に再発及び治療の選択肢は、その時点で限界になる。再発性神経膠芽腫の治療のための標準的なアプローチではありません。しかし、FDAは治療法、すなわちベバシズマブおよび新規TTFシステムを承認した2があります。ベバシズマブ、VEGFタンパク質/受容体相互作用の遮断におけるVEGFタンパク質の結果に対するモノクローナル抗体。これは、腫瘍脈管構造の一部であり、血管増殖の阻害をもたらす。 TTFシステムは、それが細胞分裂とアポトーシス^1,6,7,20の阻害をもたらす連続交番電界の配信を介して行われ、全く異なるメカニズムを介して動作します。すべての利用可能な治療法にもかかわらず、再発性膠芽腫の予後はDのままismal ^4。

ここでは、両方のTTFieldsの配信だけでなく、同​​時ベバシズマブ注入を使用して、再発性膠芽腫の治療のための新規のアプローチを説明します。希望は組み合わせアプローチは単独療法よりも優れて証明するだろうということですが、これは、大規模臨床試験で検証されていない。

TTFシステム用電磁根拠

GBM（腫瘍フィールズ療法やTTF療法の治療）用の電界に基づく治療の抗有糸分裂効果を理解するためには、人は電磁理論に関連したいくつかの概念を見直す必要があります。この理論は、1800年代にマイケル·ファラデーによって配合し、ソース電荷が電磁場¹⁸に囲まれていることを述べた。これは、そのフィールド内に配置されたテスト電荷に力を発揮することができる。電界は、均一または不均一のいずれかであり得る。均一な電界では、電界強度が残る全体sの制服。これは、力の平行線で表すことができる。不均一な電界では、電界強度が不均一で、フィールドの一端から他端まで変化する。これは力の収束線は、より高い電界強度およびその逆の領域を表し、力線を収束または発散で表すことができる。試験電荷は、そのフィールド内のより高い電界強度の領域に向かって移動する。一方、電界が一定または時間変化する（交互）のいずれかであり得る。その同じ電荷が振動しながら一定の電界におけるソース電荷は、時間¹⁹の関数として時間的に変化するフィールドに/正と負の間で交互に変わりません。

電界試験電荷の移動方向は、いくつかのパラメータに依存する。まず、テスト電荷が電荷または双極子のいずれかであり得る。電荷は、双極子のiながら正または負のいずれかである他の上の1つの端に正と負のだ。双極子が回転する一方電荷が反対の電荷に向かって移動します。 TTF Systemは、交流電界を提供し、したがって、両方の電荷と双極子は逆の電荷と高い電界強度の方向に移動したり回転させます。終期における娘細胞の形成中に、不均一な電界内の細胞をもたらすの形態および磁場勾配は、誘電泳動¹⁹に至る。誘電泳動は、不均一なフィールドの最大電界強度の位置に向かって非荷電粒子の移動として定義される。

腫瘍治療フィールドの抗有糸分裂効果のメカニズム

癌の治療のためTTFieldsを（フィールドを治療する腫瘍）を使用するという考えは、元々教授ヨラムパルテ²⁰によって概念化した。パルテは、癌細胞の有糸分裂活性がAPPLによって破壊されることを理論化適切に調整電場をYING。仮説は、その後、それが電界はチューブリンサブユニットの重合を破壊し、したがって、細胞分裂²⁰のために必要な有糸分裂紡錘体の形成を防止したことが示された種々の癌細胞培養物中で試験した。例えば、in vitroでのハイグレード神経膠腫モデルにおいて、過剰な組織刺激または加熱せずに最大細胞死滅を発揮することが示さ最適TTField周波数は200KHzで²⁰であると決定された。低周波数（<1 kHz）の電場の適用は、膜の脱分極を介して生体組織刺激をもたらすことが知られている。ウェル1 kHz以上の周波数が高くなるにつれて、膜の過分極および脱分極サイクルが一体化されているので、刺激効果が大幅に減少し、正味の効果はゼロに近づく。有意に高い周波数（MHzの範囲）では、電界は、誘電損失に組織の加熱につながる。 Tその概念は、ジアテルミーと高周波腫瘍アブレーションのような用途において臨床で応用されている。最適な効果には、1-3 V / cmの怒りのフィールドは、組織の加熱を引き起こすことなく、最も効果的であった電界強度に依存していた。また、フィールドは適用するので、中間周波数（神経膠腫細胞の場合には200キロヘルツ）は、生体膜の刺激を生じなかったものであった。低強度（1-3 V / cm）と、中間周波数（200 kHz）の腫瘍が、有糸分裂している細胞へのフィールドを処理するアプリケーションは、従ってこの場合には、より高い電界強度の方向に高度に荷電したチューブリンサブユニットのアラインメントを生じ細胞に対する畝間開裂。これは、原形質膜ブレブ形成および最終的にアポトーシス細胞死が^20（原稿のビデオ部分を参照）、有糸分裂の破壊をもたらした。 Kirsonらはまた、フィールドがらおおよそ適用されたときに最大の効果が観察されたことを示した有糸分裂を受ける細胞と同じ方向オング。そのようにして、少なくとも24時間、継続的に適用されるフィールドは、細胞増殖および有糸^20を受ける細胞の破壊の阻止をもたらすことが示された。これらの前臨床データを用いて、TTFシステムのアレイを適用する現在の方法は、2つの連続的な視野方向が細胞死滅率を最適化するために腫瘍に適用されるようなものである。このように、アレイのレイアウトが最大の所望の生物学的活性を達成するために、腫瘍のMRIデータを使用して計画されている。

RGBMを処置するための電場と組み合わせるためベバシズマブと理論的根拠の作用機序

ベバシズマブはVEGF分子を標的とし、VEGF受容体との相互作用を阻止するヒト化モノクローナル抗体である。それは、2つの第II相オープンラベル、非比較STに基づいて再発膠芽腫の治療のために2009年に米国食品医薬品局（FDA）の承認を受けたudies。 BRAIN試験では、客観的奏効率は5.6ヶ月の応答期間の中央値で、28％（85分の24）であった。単剤ベバシズマブとPFS-6率は42.6％（95％CI、29.6％-55.5％）であった、とOS中央値は9.2カ月（95％CI、8.2から10.7カ月^）8だった。第二の研究（NCI 06-C-0064E）は、客観的奏効率は19.6％（; 95％CI、10.9％-31.3％56分の11）であった。 PFS中央値は、（95％CI、12-26週）、PFS-6率は29％であった（95％CI、18％-48％）16週であった、とOS中央値は、（95％CI、21 31週であった-54週間^）21。要約すると、二つの研究は、歴史的対照と比較した場合、ベバシズマブの使用は、より高い無増悪生存率および疾患の応答率と関連していたことがわかった。一方、新たに診断されたGBM患者に対する先行治療として使用される場合、ベバシズマブは、全生存期間中央値を延長できることを示す強い証拠はない。ベバシズマブは、いくつかのCと組み合わせて試みられた過去にhemotherapeuticエージェント。再発性GBM患者の遡及的検討レジメンを含むベバシズマブで処理し、続いて進行は、腫瘍の進行²⁷以下のベバシズマブの継続との利点がないと結論した後レジメンを含む別のベバシズマブで処理した。さらに、ベバシズマブ治療後に見られる強化疾患の減少に基づいて、良好なX線写真応答にもかかわらず、最近の研究では、非強化疾患の進行は、ベバシズマブ治療後に一般的であり、より悪い結果と関連しているかもしれないと結論付けた^。28

いくつかの前臨床および初期の臨床データは、腫瘍の組み合わせは、化学療法単独^22,23,24より多分より効果的な（そして潜在的な相乗）化学療法剤とのフィールドを処理することを示している。例えば、研究では、単独で、または種々の化学療法（パクリタキセル、doxorと組み合わせTTFieldsの効果を評価するヒト乳癌（MDA-MB-231）およびヒト神経膠腫（U-118）細胞株²⁴ ubicin、シクロホスファミドおよびダカルバジン）。同じ研究は、動物腫瘍モデルおよび再発パイロット臨床試験と新たに診断されたGBM患者におけるこれらの化学療法剤と組み合わせてTTFieldsの効果を調べた。研究では、化学療法に対する感度がTTFieldsの添加によって大きさの1-3の受注により増加したと結論付けた。新たに診断されたと再発GBMを伴う患者を含むパイロット臨床試験において、組み合わせアプローチは、歴史的対照²⁶と比較して有意に改善されたPFSとOS（155週間の無増悪生存期間および39+ヶ月の全生存）をもたらした。

一方、RGBM（EF-11）の治療における医師の選択化学療法にTTF療法を比較する大規模な第III相試験は、両方の治療アプローチは、WHIの成果類似の生存をもたらしたことを示したルTTF療法は、化学療法¹⁰と比較してより良好な副作用プロファイルを得た。ベバシズマブとTTFセラピーの両方が活性を示しており、現在、FDA RGBMのための単剤療法として承認されているにもかかわらずことを考えると、我々は2つ​​の治療法の組み合わせはいずれかの薬剤単独の使用より優位性をもたらし得るという仮説を立てた。化学療法との併用ベバシズマブは、患者の全生存期間の点で少し利点を提供する理由の1つの仮説は、血液脳関門の妥協に対する化学療法の依存性である。ベバシズマブは、血液脳関門を修正するとき、それはまた、効果的に腫瘍に到達する化学療法の能力に影響を与える。 TTF治療は、物理モダリティとしての有効性のために、血液脳関門に依存することはないと仮定される。この新規治療アプローチを利用することに制限があります。一方で、患者の選択は、特に、各治療モダリティに対して禁忌与え困難である可能性がある。それは不明である組み合わせアプローチのための禁忌かどうかを、同様に単独療法として使用または併用アプローチに追加の予防措置がある場合は、個々の治療法のものである。この新たなアプローチとの限られた経験から、患者がよく治療を容認。一方、このアプローチは、現在利用可能な治療プロトコルを介して、任意の付加的な利点（全生存または無増悪生存期間）を提供するかどうかの大規模臨床試験で見られることを残る。現在、その予後はすべての利用可能な治療法にもかかわらず、憂鬱なままでRGBMのための効果的な治療法を開発するための大規模な満たされていない必要性がある。このアプローチは、この不幸な患者集団は、この満たされていないニーズに対処することができるかどうかを判断するために大規模な臨床試験で評価される必要がある。

Protocol

注：TTFシステムとベバシズマブ注入8-11のための方法論を適用するための詳細な方法論：このプロトコルは、2つの部分から構成されます。メーカーによって訓練された唯一の処方者がデバイスを規定することができるFDAの義務付け。 TTF療法の対象患者は、典型的には、外科手術や放射線オプションが使い果たされてきたが、少なくとも1つの化学療法レジメンを受け取っているはずの後、再発性膠芽腫を持つもの22歳以上である。 TTF療法の使用の禁忌は、導電性のヒドロゲルに対する感度を含む、能動的移植された医療デバイスの存在（脳深部刺激装置、脊髄刺激、迷走神経刺激器、ペースメーカー、除細動器、およびプログラマブル·シャント）、頭蓋骨欠陥や弾丸断片（秒）。 TTF療法は一般的に忍容性が良好である一方、最も典型的なデバイス関連の有害事象は、番目の長期の接触に皮膚の発赤、時には皮膚の損傷である皮膚表面への電子のトランスデューサアレイ。この潜在的な副作用を最小限にするために、アレイは、典型的には1週間に2回変更され、皮膚反応が観察された場合、アレイは、皮膚の発赤または炎症部位から離れるように移動させることができる。 1を必要に応じてこれらの皮膚反応はまた、局所ステロイドおよび/ ​​または局所抗生物質によって治療することができる。 TTFシステムの1.アプリケーション注：電界発生器（デバイス）、接続ケーブルとボックス、ポータブルバッテリー（S）、ポータブルバッテリー用充電器、プラグイン電源、トランスデューサのセット：システムは、以下のコンポーネントで構成されていますアレイ（4）（ 図1）。 システムを組み立てる注：腫瘍塊に電界を提供する電界発生するためには、構成要素は、以下のように相互接続されなければならない。 その電力共接続してバッテリー充電器を用いた電池（単数または複数）を充電する充電器の背面にある電源ボタンを標準のコンセントやスイッチにRD。 注：バッテリーラックは一度に3​​電池まで保持することができます。 今度は変換器アレイに電界を提供する電界発生器または「デバイス」を、電力を供給するために充電された電池を使用してください。 デバイスのフロントパネルにある「DC IN」というラベルの付いたソケットに、そのコネクタ経由でバッテリーを差し込みます。コネクタを差し込む際には、バッテリーコネクタの矢印が「DC IN」看板に向かって上を向いていることを確認します。 バッテリーがデバイスに差し込まれた後、電源ボタンをオンにします。 接続ケーブルボックスのマッチング色分けされたソケットに、色分けされたプラグを使用して、4トランスデューサアレイ·コネクタをそれぞれ接続してください。 注：例えば、赤いリングを持つトランスデューサアレイコネクタは赤いソケット（ラベル「N1」）に差し込まれている接続ケーブルボックス上の（ 図を参照してください1）。 一方の端にボックスともう一方の端までの装置にコイル状の接続ケーブルを接続します。 デバイスは交番電界を生成するために必要な電力を提供するために、デバイスにバッテリーを接続します。 変換器アレイに添付色分けケーブルと一致する色分けされたソケットを使用して接続ケーブルとボックスにデバイスを接続します。 頭皮にトランスデューサアレイを適用するアレイのアプリケーションのための患者ヘッドを準備します。電気シェーバーを使用して頭皮全体を剃る。全く無精ひげが残っていることを確認しておらず、70％の医療用アルコールで頭皮を拭く。 注：頭皮が炎症を起こしている場合、店頭ヒドロコルチゾン（ステロイド）クリームを使用することができる。 患者清潔で坊主頭皮上の予め決められた特定のアレイレイアウトに従って変換器アレイをレイアウト。 注：アレイレイアウトは、ヘッドおよび腫瘍measのを利用して、特別なソフトウェアを使用して計算される最大の結果を達成するために、腫瘍部位での最適な電界強度を生成するために、患者の磁気共鳴画像法（MRI）からurements。 封筒をはがすと配列は、特定のアレイレイアウトカラースキームに従って頭皮に適用されます削除します。 注：アレイ位置や色があり、トランスデューサ：後ろから前（青）、（赤）、右（黄）、左（白）、それらが頭皮上に置かれている場所に応じて。 注：トランスデューサアレイは、明確な無菌の封筒で供給される。 コネクタにプラグをはめ込みます。 4変換器アレイのトランスデューサアレイコネクタに色分けされたプラグを置きます。 注：これらの色は、特別なソフトウェア（1.2.2）の助けを借りて、各患者のために生成された変換器アレイの配置図のカラーコードと一致する。 上記のようにカラーマッチング接続ケーブルとボックスにアレイケーブルを差し込みます（セクション1.1を参照）。 <lアレイは所定の位置にあると、システムが完全に接続されたらi>はデバイスの電源スイッチをオンにします。 TTF Fieldボタンをオンにし、システムは現在、電界配信のための準備ができている。 注：TTF療法の継続のための標準的な期間はありませんが、しかし、著者の意見では、TTF療法は、疾患または許容できない毒性の開発の臨床的および/またはX線撮影進行の時まで継続することができます。最適な応答を達成するために、TTF治療は18時間、一日の最低継続的に使用されるべきである。一日あたり18時間未満の処理時間は、最適以下の応答に関連している。毎月のコンプライアンスログにはNovocure技術者、デバイスソフトウェアからダウンロードすることができます。 2.同時ベバシズマブ投与注：ベバシズマブは、血管内皮増殖因子（VEGF）タンパク質を標的とするヒト化モノクローナル抗体である。その受容体とのVEGFの相互作用をブロックすることによって、ベバシズマブは、強力な抗血管新生効果を発揮する6,7。通常、ベバシズマブ2週間ごと（通常は30分かけて）IV注入として投与される。しかし、TTFデバイスは、最適な結果10を得るためには一日あたり18時間連続的に、または少なくとも使用されるように設計されている。 重篤な薬物関連の合併症の可能性を最小限にするために慎重に患者を選択する。 注：ベバシズマブの除外基準は、最小または全くコントラスト増強しない疾患を示す最近の頭蓋内出血、最近の脳卒中またはMI（1年未満）、4週間以内に大手術、コントロール不良の高血圧、妊娠や授乳およびイメージングが含まれる。また、注意がDVTの病歴、出血障害、蛋白尿などの腎疾患を有する患者で行使され、制御されていない狭心症、不整脈、うっ血性心不全、前胸壁放射線、事前のアントラサイクリンを御覧下さいする必要がありますURE、抗凝固薬、最近（6ヶ月未満）動脈血栓塞栓症やその他の重大な内科的疾患を受けている患者。 差分と完全血球算定を含む、腎および肝機能検査、血清電解質、蛋白尿のディップスティックおよび注入血圧測定の前および後のベースライン試験の患者を事前に選別する。 患者は10 mg / kg体重の標準用量を使用して適切な候補とみなさ及びベバシズマブ注入と同時に、TTF Systemを起動したらベバシズマブ注入を管理します。 注：60分以上かけて最初の注入を付けて、生理食塩水100mlに混ぜる。合併症が発現しないという条件で、ベバシズマブは、その後の注入は30分かけて投与することができる。 3.モニタリング患者はポストインフュージョン発熱、悪寒、掻痒、発疹や血管性浮腫などの注入反応について患者を監視します。これらが発生した場合はベバシズマブ注入を停止し、TR重症度8,9,11の程度に基づいて、標準的な手法を用いて反応を食べる。 NOTE：用量変更または中止を必要とするベバシズマブ治療の他の合併症はベバシズマブ8,9,11を用いた臨床試験で観察されているどちらのタンパク尿および高血圧が挙げられる。 急性高血圧（拡張期血圧を20mmHg以上の上昇や通常のベースライン値より150/100 20mmHgの血圧）が発生した場合、ベバシズマブを差し控える。血圧はその後点滴の開催以下1H以内に正常に戻った場合は、初期レート1/2で注入を再開します。例えば、カルシウムチャンネル遮断薬、ACE阻害薬または利尿薬（ヒドロクロロチアジド）として持続高血圧、その後発生した場合、高血圧改質剤。 もし蛋白尿（2 +、3 +または尿ディップスティック上の4 +）は、タンパク質のための24時間の採尿を行い、その後に発生します。 24時間尿蛋白reveaた場合LS 2g未満/ 24時間のタンパク質レベルは、その後、完全な強さでベバシズマブを投与し。 / 24時間2〜4グラム間のレベルについては、5mgの（標準用量1/2）/ Kg体重でベバシズマブを投与し。以上が4g / 24時間のタンパク質レベルのベバシズマブを中止する。 実行ガドリニウムDTPAは腫瘍の応答を評価するために一度8~12週間磁気共鳴画像を増強した。 注：FLAIRシーケンスはFLAIR信号の変化が進行の兆候を示してもよいしながら、時折あるので造影成分が減少することが、特にベバシズマブを投与しながらも、特に便利です。 NeuroOncologyで新しく発行された改訂版アセスメント（古いマクドナルド基準から変更された）（ラノ）の基準16を用いて、神経膠芽腫のX線写真の変化を評価する。

Representative Results

The above protocol was used to treat 2 patients with recurrent glioblastoma who have failed conventional surgical, radiation and chemotherapy treatments. Data obtained from one of those patients is discussed. Patient was a 56 year old female who was initially treated with standard chemo-radiation according to the “Stupp protocol”13. At the time of disease progression, she elected to pursue dose-dense temozolomide according to the protocol used in the previously reported “Rescue Study”14. Her disease remained stable for several months on dose dense temozolomide but subsequently developed a second radiographic progression in addition to myelosuppression (grade 3 thrombocytopenia). She then decided to pursue the above protocol with the knowledge that the combination approach represents an off-label use of bevacizumab and NovoTTF Therapy, since both are FDA approved as monotherapy in the recurrent setting. The patient continued with this combination approach for approximately 1 month. She was using TTF Therapy on average 10-12 hr a day but later became progressively agitated and was pulling on the device cables. The patient’s family then elected to discontinue therapy and pursue hospice care. On follow up imaging, the tumor showed a significant radiographic response. Interestingly, both the enhancing (as represented by the MR post-gadolinium) and the non-enhancing disease (MR FLAIR sequence) showed radiographic regression (see Figure 2). When Avastin is administered as monotherapy for recurrent GBM, it is not unusual to observe a reduction in the enhancing component of the tumor while simultaneously observing progression of the FLAIR signal change. The exact mechanism underlying this tumor response is unclear however it is postulated that bevacizumab through reducing blood vessel “leakiness” and permeability may result in a decrease in gadolinium extravasation without affecting the non-enhancing disease15. Whether this combination approach resulted in a true reduction of both the enhancing and non enhancing components of the tumor remains to be verified in future large scale studies. Unfortunately, the patient expired approximately 2 months following initiation of this protocol. Patient had developed chest pain and shortness of breath (per her daughter's account) immediately prior to her death and therefore (although not proven through investigations) we felt that the cause of death was a catastrophic pulmonary embolus rather than directly related to her underlying GBM. As noted earlier, bevacizumab treatment is associated with an increased risk of pulmonary embolism6,11. Figure 1: The NovoTTF-100A System components and assembly. (A) The transducer arrays are shown as they are applied to the scalp (1) with the array cables connected to the color coded sockets on the connection cable and box (2). The box in turn is connected to the electric field generator with the battery as the power supply (3). (B) Transducer arrays showing ceramic discs and connector. Figure 2: Radiographic response of recurrent GBM to concurrent NovoTTF Therapy and bevacizumab. Pretreatment axial MR image post gadolinium-DTPA administration (a), coronal post gadolinium-DTPA (b), and FLAIR (c) in a 57 year old female with recurrent GBM. Post-treatment MR scans (1 month after concurrent treatment) showing significant reduction of both enhancing, axial (d) and coronal (e) as well as no-enhancing (f) FLAIR signal change.

Discussion

This article describes a novel approach for treating recurrent glioblastoma. The approach involves combining the only two FDA approved treatment modalities for recurrent disease. This involves the use of continuous low intensity, intermediate frequency electric field treatment with the TTF system in combination with the antiangiogenic agent, bevacizumab. Although each of those treatment modalities is FDA approved as monotherapy, given the dismal prognosis of GBM at the time of recurrence, combination approaches may prove superior to monotherapy, but this remains a subject of ongoing clinical trials. This approach has never been reported in the literature, however a clinical trial is currently examining whether this combination would result in better median overall survival in patients who relapsed after standard chemoradiation¹⁷.

Troubleshooting:

Several problems may potentially arise during the operation of the TTF device. For example, the device power indicator light may fail to switch on despite turning 'ON' the device. Possible reasons may include a dead battery, malfunctioning battery, charger or device. The first step would be to replace the dead battery with a fully charged spare. Otherwise, the device should be turned 'OFF' and the technical support helpline contacted. A cable may be detached from the transducer arrays, its connection cable or the device itself. This may indicate too much physical force on the cable or may indicate a faulty connection with the system components. Replacing the transducer arrays may fix the problem but if problem not fixed then once again the TTF therapy should be switched 'OFF' and the manufacturer contacted. The device also has a built in alarm system that indicates a problem with the device or its mode of operation. If the device alarm is activated this may indicate a low battery, loose or disconnected cable, blockage of the device side vents, poor transducer array contact or simply device malfunction. Troubleshooting should therefore include replacing the battery (especially if the low battery lights are lit), or if low battery lights are not lit then all connections should be checked to ensure there are no loose connections, side vents should be checked for blockages and transducer arrays also should be checked to ensure they are properly applied as well. If problem persists then again manufacturer should be contacted. Side effects from the application of the transducer arrays to the scalp may also arise and include itching, redness or less commonly blisters. In case of itching or redness, a 0.1% hydrocortisone cream may be applied and the arrays shifted by ¾ of an inch away from the site of itching or redness. Blisters on the other hand may indicate an infection and may require antibiotic treatment.

Limitations of the Technique:

The TTF system has been recently approved by the FDA for the treatment of recurrent GBM in patients 22 years and older. There are several contraindications for the use of the device. Those include use of an implanted device such as a deep brain or spinal cord or vagus nerve stimulators, programmable shunts, defibrillators and pacemaker devices. Also, the use of the TTF system is contraindicated in patients with a skull defect and/or bullet fragments. Sensitivity to conductive hydrogels such as those used with electroencephalogram stickers is a contraindication for use.

Apart from the rather limited scope for use, the application of alternating electric fields is not a known cure for recurrent GBM although the 2- and 3-year survival rates rates were 8% (95% CI: 4%–13%) and 4% (95% CI: 1%–8%) versus 5% (95% CI, 3%–10%) and 1% (95% CI, 0%–3%), for TTF versus active control.¹⁰ Its use has been shown to be equivalent to physicians’ choice chemotherapy but with lesser side effects after failure of standard approaches such as surgery radiation and first line chemotherapy regimens. As the therapy continues to be refined in the future, alternating electric fields may prove efficacious in the front line treatment of glioblastoma.

Significance with respect to existing methods:

As noted above, the TTF therapy is currently FDA approved for recurrent GBM and not for the front-line treatment for newly diagnosed GBM. The standard of care for the treatment of newly diagnosed GBM currently is the “Stupp” protocol, which involves the administration of concurrent radiation (60 Gy over 6 weeks) together with temozolomide chemotherapy followed by adjuvant temozolomide. Despite the significant prolongation of median overall survival of this treatment regimen, GBM is still a highly resistant disease to all forms of available treatment modalities and remains uniformly fatal. The addition of a fourth treatment modality, namely the alternating electric fields to the armamentarium for the treatment of GBM is much needed at this point. Future studies using a variety of combinations and permutations of TTF therapy with the other currently approved treatment modalities may prove highly beneficial.

Critical steps within the protocol:

The proper operation of the TTF system is critical for successful treatment. The steps described in the protocol section should be followed accurately but it should be noted that the FDA mandates appropriate training through the device manufacturer for healthcare providers who intend to use the device. The critical steps include charging the battery appropriately, assembling the components correctly as noted in the protocol section, properly shaving and cleaning the scalp, applying conductive hydrogel and finally applying the transducer arrays per the treatment layout to the shaved scalp. This helps ensure the proper conduction of the alternating electric fields to their intended brain region. After ensuring proper assembly of the TTF system and application of transducer arrays, the power button is turned ON and finally the TTField button is turned on to start treatment.

Future Directions:

The use of TTF therapy in the treatment of GBM, both in the recurrent and newly-diagnosed setting is likely to be refined in the future. Future studies with TTF therapy especially in the newly diagnosed setting maybe especially promising. Because of its unique mechanism of action and favorable safety profile, it is likely that TTF therapy in combination with a variety of chemotherapeutic as well as molecularly-targeted agents will be employed in future clinical trials. Currently there is an ongoing trial testing the safety and efficacy of TTF therapy in combination with adjuvant temozolomide in patients 18 years and older with newly diagnosed GBM (EF-14)²⁵. A positive outcome from this trial may result in widening the indication of TTF therapy to include newly diagnosed GBM patients. In addition, the TTF therapy will also be tested for a variety of other cancers including metastatic brain disease. Hopefully, as the techniques are refined, these approaches will have a significant impact on such a uniformly fatal disease.

Materials

Name of Material/ Equipment	Company	Catalog Number	Comments/Description
NovoTTF-100A System	Novocure Limited		Haifa, Israel
Bevacizumab (Avastin)	Genetech Corporation		South San Francisco, USA