Økende lungearterien Pulsatile Flow Forbedrer hypoksisk pulmonal hypertensjon i Piglets

Summary

Pulmonary hypertension is associated with a significant reduction in pulmonary artery pulsatility, contractility and elasticity, contributing to an increase in pulmonary artery pressure and pulmonary resistance. Using a hypoxic piglet model, this study demonstrated that improving pulmonary artery plasticity using a newly developed pulsatile catheter improves hypoxic pulmonary hypertension.

Abstract

Pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) er en sykdom som påvirker distal lungene arteriene (PA). Disse arterier er deformert, noe som fører til svikt i høyre hjertekammer. Nåværende behandlinger er begrenset. Fysiologisk, er pulserende blodstrøm skadelig for blodkar. Som svar på vedvarende pulsatile stress, fartøy frigi nitrogenoksid (NO) for å indusere vasodilatasjon for egenbeskyttelse. Basert på denne observasjonen, denne studien utviklet en protokoll for å vurdere om en kunstig lunge pulsatile blodstrømmen kan indusere en NO-avhengig reduksjon i pulmonalt arterietrykk. En gruppe av grisunger ble utsatt for kronisk hypoksi i 3 uker og sammenlignet med en kontrollgruppe av smågris. En gang i uken, grisungene gikk ekkokardiografi å vurdere PAH alvorlighetsgrad. Ved slutten av hypoksi eksponering ble underkastet en smågris pulsatile protokollen ved hjelp av en pulserende kateter. Etter å ha blitt bedøves og prepareres for kirurgi, halsvenen av piglet ble isolert og CA-theter ble innført gjennom høyre forkammer, høyre ventrikkel og lungearterien under radioscopic kontroll. Pulmonalt arterietrykk (PAP) ble målt før (T0), umiddelbart etter (T1) og 30 minutter etter (T2) pulsprotokollen. Det ble demonstrert at denne pulsprotokollen er en sikker og effektiv metode for å indusere en signifikant reduksjon i gjennomsnittlig PAP via en NO-avhengig mekanisme. Disse dataene åpne opp nye veier for den kliniske behandlingen av PAH.

Introduction

Pulmonal arteriell hypertensjon er en livstruende sykdom som påvirker lunge blodkar. Det er enighet på området at en ubalanse mellom en økning i vasokonstriktorer (endotelin, serotonin) og en reduksjon i vasodilatorer (NO, prostacyklin) bidrar til utvikling av PAH. Over tid, utvikler denne pro-konstriktiv fenotype til en kompleks pro-proliferativ og anti-apoptotiske fenotype, noe som bidrar til utvikling av vaskulære lesjoner ^1.

Langvarig utsettelse for vasokonstriktorer fører til en betydelig og vedvarende økning i [Ca2 _^+] i lungearterie glatte muskelceller, slik at aktivering av flere kalsium regulert transkripsjonsfaktorer, slik som NFAT ^2-4, fremme PASMC proliferasjon og motstand mot en apoptose fenotype ^5. Dette fenotype fører til lunge vaskulære lesjoner, bidrar til en økning i både PA trykk og lunge resistance, som til slutt fører til dødelig høyre hjertesvikt ^6.

Foreløpig er det ingen behandling tilgjengelig som reverserer PAH selv om det er flere som forbedrer pasientenes livskvalitet ^7. Blant disse behandlingene har effekten av inhalert NO behandling blitt vist, men på grunn av sin korte halveringstid det er vanskelig å bruke i klinisk praksis. Av denne grunn har mer stabile og holdbare behandlinger blitt foretrukket, slik som prostacyklin analoger eller endothelin reseptorblokkere ^7. For å utvikle bedre behandlinger, er det viktig å forbedre og utvide kunnskapen om patofysiologien av PAH.

Pulsatility er en velkjent stimulus aktiveskjærspenning-indusert vasodilatasjon, beskytter den ikke-elastiske distal arterie fra høytrykksstrømnings skader ^8,9. I en modell av PAH sekundært til aortopulmonary kirurgisk skifting, Nour et al. Demonstrerte intrapulmonal skjær stress-mediert endotelfunksjon ekstrautstyr ^10. Flere studier har vist at NO, prostacyklin og ET-1-ekspresjonen er tett regulert av forandringer i pulserende strømning. Faktisk, en moderat økning i pulserende strømning øker eNOS-aktivitet og prostacyklin-nivåer, som begge er redusert i PAH. Pulserende strømning modulasjon er trolig innblandet i etiologien av PAH og kunstig øke det er en attraktiv og ny måte å øke NO og prostacyclin produksjonen i lungekretsløpet.

Denne studien tar sikte på å vurdere virkningene av en 10 min pulserende strømmer ved hjelp av en nyutviklet pulserende kateter på hemodynamiske målinger i en pulmonal hypertensjon (PH) modell i grisunger i hvem hypoksi har blitt indusert. Det har vært en teori om at økt lungearterien pulsatility induserer vasorelaxation av lungene arteriene, og dermed redusere lungearterien trykk.

Høyre hjertet kattheterization (RHC) er en kritisk klinisk intervensjon for diagnostisering og oppfølging av pasienter med PAH. Det er faktisk den mest pålitelige måten å diagnostisere PAH og tillater leger å vurdere vaskulær reaktivitet ^11,12 samt sykdomsprogresjon. Faktisk er hver PAH pasient gjennomgår RHC flere ganger. Denne studien i store dyr som mål å demonstrere effekt og sikkerhet av pulsatile katetre i å vurdere og behandle PAH under en vanlig RHC prosedyre. Fordi pulsatile katetre er allerede tilgjengelig og RHC er rutinemessig utført for pasienter med PAH, gir denne studien all informasjon som kreves for å kunne gjennomføre kliniske studier raskt.

Protocol

MERK: Denne studien ble godkjent av etikkomiteen antall CEEA34.PB.103.12. 1. Bruk av Piglets som en dyremodell Utfør i to grupper (n = 6 i hver gruppe), matchet med hensyn til kjønn, alder (15 ± 3 måneder) og vekt (30 ± 10 kg) (kontrollgruppen og gruppen kronisk hypoksi (CH)). Huset CH gruppe for 3 uker i en hypobar kammer (0,4 atm), og huset kontrollgruppen i vanlig normobaric (1 atm) forhold. Bruk en hypobar skammer som består av en pleksiglassboks med to kvadrat…

Representative Results

Økende lungearterien Pulsatile Flow Forbedrer Induced Kronisk hypoksisk pulmonal hypertensjon i Piglets Før å utsette dyr av en økning i pulserende strømning, ultralyd ble anvendt en ikke-invasiv å kontrollere at grisungene hadde utviklet pulmonal hypertensjon. Som vist i figur 2, tre uker med kronisk hypoksi forårsaket utvikling av pulmonal hypertensjon hos grisunger, karakterisert ved en signifikant reduksjon i lungearterien akselerasjonstiden (doppler) og en øknin…

Discussion

For første gang er det blitt vist at endringer i lungepulserende strømning er kausalt relatert til utviklingen av PAH sekundært til kronisk hypoksisk eksponering. Dette translasjonell tilnærmingen gir bevis for at indusere en kunstig økning i lungepulserende strømning ved hjelp av en spesialdesignet kateter forbedrer pulmonal hypertensjon, trolig ved å øke NO generasjon.

Disse resultatene er ikke bare original, de er også av stor terapeutisk interesse, noe som viser at endogen NO-pr…

Materials

Drugs for anesthesia
sodium thiopental, THIOPENTAL SODIUM	Abbott, France	0000071-73-8	powder 3 place Gustave Eiffe 94518 RUNGIS CEDEX.
isoflurane, FORANE	Abbott, France	05260-05	glass bottle 250 ml 3 place Gustave Eiffe 94518 RUNGIS CEDEX.
midazolam, Hypnovel	Accord Healthcare	Vidal	injectable ampoules 1mg/ml 45 Rue du Faubourg de Roubaix 59000 Lille France
pramocaine,TRONOTHANE 1 %	Laboratoires LISAPHARM	Vidal	Gel appl locale T/30g 3, rue Scheffer. 75016 Paris.
morphine chlohydrate Lavoisier	CMD Lavoisier Laboratoires CHAIX et DU MARAIS	Vidal	injectable ampoules  7, rue Labie -75017 Paris – France
Acrylates Copolymer-Carbopol® Aqua SF-1 Polymer	Lubrizol		gel appl local Elysées La Défense 19 le Parvis 92073 Paris la défense
Material
Ventilateur Harvard 683	Harvard apparatus	Harvard apparatus	DRIM 75 rue des Anglais – 78700 Conflans Ste Honorine
Echographe Voluson E8 with a 3,5 MHz probe	General Electric	GEHealthcare	DRIM 75 rue des Anglais – 78700 Conflans Ste Honorine
Pulsatil Catheter	Cardio inovating system		Cardio innovative systems, 33 rue Vivienne, Paris, France 75002
NO breath Analyseur	Respur	Respur	26 rue Felix Rouget 95490 Vaureal France