Prueba de la eficacia de los agentes farmacológicos en un modelo de entrega de destino pericárdico en la producción porcina
Summary
We have developed a swine model for the target delivery of pharmacological agents within the pericardial space/fluid. Using this approach, the relative benefits of administered agents on induced atrial fibrillation, relative refractory periods and/or ischemic protection can be investigated.
Abstract
Hasta la fecha, muchos agentes farmacológicos utilizados para tratar o prevenir arritmias en casos de corazón abierto crear efectos secundarios sistémicos no deseados. Por ejemplo, los fármacos antiarrítmicos administrados por vía intravenosa pueden producir descensos en la presión sistémica en el paciente cardíaco ya comprometido. Durante la realización de los procedimientos a corazón abierto, los cirujanos a menudo crean ya sea un pequeño puerto o formar una cuna pericárdica para crear campos adecuados para la operación. Esto da acceso a las oportunidades de destino de la entrega farmacológico (agentes antiarrítmicos de preacondicionamiento o isquémicos) directamente al tejido miocárdico, sin efectos secundarios no deseados.
Hemos desarrollado un modelo porcino para el ensayo de agentes farmacológicos para la entrega de destino dentro del líquido pericárdico. Mientras totalmente anestesiado, cada animal fue equipada con un catéter de Swan-Ganz, así como catéteres de presión del ventrículo izquierdo y derecho, y electrodos de estimulación se colocaron en el apéndice auricular derecho y el derechoventrículo. Después se realizó una esternotomía medial y una cuna pericárdica acceso fue creado; una ventaja de paso de estimulación se colocó en el apéndice auricular izquierdo y un cable de estimulación bipolar se coloca en el ventrículo izquierdo. La utilización de un programador y un sistema de mapeo cardiaco, el período refractario del nodo auriculoventricular (NAV), se determinó aurículas y los ventrículos. Además, la fibrilación auricular (AF) de inducción se produce utilizando un estimulador y el tiempo de la hierba en la FA se observó. Estas mediciones se realizaron antes del tratamiento, así como 30 min y 60 min después del tratamiento pericárdico. Se añadieron los puntos de tiempo adicionales para los estudios seleccionados. entonces el corazón se cardiopleged y reanimó en un modo de trabajo de cuatro cámaras. Las mediciones de presión y la función se registraron durante 1 hora después de la reanimación. Este modelo de estrategia de tratamiento nos ha permitido observar los efectos de los agentes farmacológicos que pueden disminuir la incidencia de arritmias cardiacas y / o daño isquémico, durante y afcirugía a corazón abierto ter.
Introduction
Actualmente en los procedimientos a corazón abierto, los médicos utilizan agentes antiarrítmicos de tratamiento y otros sistémicamente. Sin embargo, esto puede ser problemático para muchos pacientes, especialmente aquellos que ya están comprometidas clínicamente. Por ejemplo, los tratamientos intravenosos pueden dar lugar a gotas sistémicos en la presión arterial o la disfunción renal; Además, pueden crear problemas de administración de anestesia y / o otros efectos secundarios a largo plazo.
Aquí hemos creado un modelo para probar la eficacia de la administración de agentes farmacológicos en el espacio pericárdico. Por ejemplo, este enfoque puede ser utilizado para el ensayo de fármacos antiarrítmicos, el estudio de compuestos que pueden aumentar la función cardíaca y / o promover la recuperación del miocardio después de procedimientos quirúrgicos. Ha habido beneficios observados a la meta de entrega de los tratamientos en el espacio pericárdico frente a la administración intravenosa: por ejemplo, nuestro laboratorio ha demostrado que la entrega localizada de antiarmedicamentos rítmicas, tales como metoprolol, es de protección contra la incidencia de arritmias y reducir al mínimo la reducción en la presión arterial 1. Esta estrategia de entrega de destino también ofrece la oportunidad para que la administración de concentraciones más altas de actividad y reducir al mínimo los niveles sistémicos. Por ejemplo, altos niveles de concentraciones por vía intravenosa entregados de ácidos grasos pueden resultar en la hemólisis, pero la entrega pericárdico minimiza esta preocupación 2.
Este paradigma estudio consta de tres objetivos principales para determinar la eficacia de los compuestos de pericardio entregado: 1) la determinación in situ de los períodos refractarios del nodo auriculoventricular, las aurículas y los ventrículos, antes del tratamiento y post-tratamiento 30 y 60 minutos; 2) la relativa in situ carga AF antes del tratamiento y 30 y 60 min de tratamiento post (puntos de tiempo adicionales se agregan a menudo) 3) análisis funcional del corazón después de haber sido reanimados 3 incLuding monitorización hemodinámica, la frecuencia cardiaca, el metabolismo del corazón (lactato y glucosa) en la muestra del seno coronario, la fracción de eyección (EF%) y grosor de la pared ventricular (cm) controla cada 10 minutos después de la reanimación Este modelo estrategia de tratamiento nos permitió observar los efectos de los agentes farmacológicos que pueden disminuir la incidencia de arritmias cardiacas y / o daño isquémico, durante y después de la cirugía a corazón abierto o trasplante.
Protocol
Representative Results
Discussion
Aquí, hemos demostrado un enfoque único para ensayar la eficacia potencial de los compuestos entregados objetivo en el espacio pericárdico. Este paradigma estudio se puede utilizar para probar mercado actual lanzado productos farmacéuticos o compuestos experimentales, proporcionando así las aplicaciones de traslación directos a diversos entornos clínicos. Dentro de esta estrategia de tratamiento hay dos principales aplicaciones clínicas para la entrega de productos farmacéuticos al espacio pericárdico: 1) a co…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
We would like to give a big thanks to the Visible Heart Laboratory staff and students that have helped with this project: Nate Menninga, Lars Mattison and Megan Schmidt.
Materials
| SelectSecure® 3830 lead | Medtronic | N/A | Pacing Lead |
| C304 Deflectable Catheter | Medtronic | N/A | Steerable catheter for placing leads |
| SelectSecure® 3830 lead | Medtronic | N/A | active fixation pacing leads |
| Grass S48 Stimulator | N/A | N/A | Electrical Stimulator |
| Premium 6500 Unipolar Pacing | N/A | Plunge pacing lead for LAA | |
| EnSite™ Cardiac Mapping | N/A | Electrophysiology mapping system | |
| CareLink Programer 2092 | Medtronic | N/A | programmer for pacing leads |
| GEM II ® pacemaker | Medtronic | N/A | pacemaker can |
| DLP ® Aortic Root Cannula | Medtronic | N/A | aortic root cannula for transplant |
| C-Arm Fluoroscopy | Ziehm | N/A | fluoroscopic imaging |
| Oscilliscope | Tektronix | N/A | |
| 11F Hemostasis introducer | SafeSheath | N/A | Hemostasis introducers |
| Swan-Ganz Catheter 8.0F | ICU Medical | N/A | thermal dilution catheter |
| Venogram balloon | Oscor | N/A | pressure monitoring |
| Ultraview SL | Spacelabs | N/A | EKG and blood pressure |
| s/5 Avance | General Electric | N/A | Anesthesia machine |
| Atrial 6492 – Unipolar Temporary Atrial Pacing Lead | Medtronic | N/A | temporary pacing lead |
| VIVID i | General Electric | 2D electrocardiography unit |
Riferimenti
- Richardson, E. S., Rolfes, C., Woo, S. O., Elmquist, W. F., Benditt, D. G., Iaizzo, P. A. Cardiac Responses to the Intrapericardial Delivery of Metoprolol: Target Delivery Compared to Intravenous Administration. J. Cardiovasc. Translational Research. 5 (4), 535-540 (2012).
- Xiao, Y. F., Sigg, D. C., Ujhelyi, M. R., Wilhelm, J. J., Richardson, E. S., Iaizzo, P. A. Pericardial delivery of omega-3 fatty acid: a novel approach to reducing myocardial infarct sizes and arrhythmias. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 294 (5), 2212-2218 (2008).
- Chinchoy, E., et al. Isolated four-chamber working swine heart model. Ann Thorac Surg. 70 (5), 1607-1614 (2000).
- Moreno, R., Waxman, S., Rowe, K., Verrier, R. L. Intrapericardial beta-adrenergic blockade with esmolol exerts a potent antitachycardic effect without depressing contractility. J Cardiovasc Pharmacol. 36 (6), 722-727 (2000).
- Jansen, B. J., et al. Intrapericardial delivery enhances cardiac effects of sotalol and atenolol. J Cardiovasc Pharmacol. 44 (1), 50-56 (2004).
- Vereckei, A., Gorski, J. C., Ujhelyi, M., Mehra, R., Zipes, D. P. Intrapericardial ibutilide administration fails to terminate pacing-induced sustained atrial fibrillation in dogs. Cardiovas Drugs Ther. 18 (4), 269-277 (2004).
- Kumar, K., Nguyen, K., Waxman, S., Nearing, B. D., Wellenius, G. A., Zhao, S. X., Verrier, R. L. Potent antifibrillatory effects of intrapericardial nitroglycerin in the ischemic porcine heart. J Am Coll Cardiol. 41 (10), 1831-1837 (2003).
- Fei, L., Baron, A. D., Henry, D. P., Zipes, D. P. Intrapericardial delivery of L-arginine reduces the increased severity of ventricular arrhythmias during sympathetic stimulation in dogs with acute coronary occlusion: nitric oxide modulates sympathetic effects on ventricular electrophysiological properties. Circulation. 96 (11), 4044-4049 (1997).
- Ayers, G. M., Rho, T. H., Ben-David, J., Besch, H. R., Zipes, D. P. Amiodarone instilled into the canine pericardial sac migrates transmurally to produce electrophysiologic effects and suppress atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol. 7 (8), 713-721 (1996).
- Darsinos, J. T., Karli, J. N., Samouilidou, E. C., Krumbholz, B., Pistevos, A. C., Levis, G. M. Distribution of amiodarone in heart tissues following intrapericardial administration. Int. J. Clin. Pharacol Ther. 37 (6), 301-306 (1999).
- Ujhelyi, M. R., Hadsall, K. Z., Euler, D. E., Mehra, R. Intrapericardial therapeutics: a pharmacodynamic and pharmacokinetic comparison between pericardial and intravenous procainamide delivery. J Cardiovasc Electrophysiol. 13 (6), 605-611 (2002).
