Test af Effekt af farmakologiske midler i en Perikardiel Target Delivery Model i svin
Summary
We have developed a swine model for the target delivery of pharmacological agents within the pericardial space/fluid. Using this approach, the relative benefits of administered agents on induced atrial fibrillation, relative refractory periods and/or ischemic protection can be investigated.
Abstract
Til dato, mange farmakologiske midler anvendt til behandling eller forebyggelse af arytmier i åben hjerte tilfælde skaber uønskede systemiske bivirkninger. For eksempel kan antiarytmika indgivet intravenøst frembringe dråber i systemiske tryk i allerede kompromitteret hjertefunktion patient. Under udførelsen åbent hjerte procedurer, vil kirurger ofte enten oprette en lille havn eller danne en perikardial vugge til at skabe egnede områder til drift. Denne adgang udbytter muligheder for mål farmakologisk levering (antiarytmiske eller iskæmiske konditioneringsmetoder agenter) direkte til den myokardie væv uden uønskede bivirkninger.
Vi har udviklet en svin model til test farmakologiske midler til målet levering inden den perikardial væske. Mens fuldt bedøvet blev hvert dyr instrumenteret med en Swan-Ganz kateter samt venstre og højre ventrikel tryk katetre, og stimuleringsterapier leads blev placeret i den højre atrium vedhæng og rettenventrikel. En medial sternotomi blev derefter udført, og en perikardial adgang vugge blev skabt; en springet stimuleringselektrode blev placeret i den venstre atriale vedhæng og en bipolær stimuleringselektrode blev placeret i den venstre ventrikel. Ved hjælp af en programmør og en hjerte-mapping-system, den refraktære periode af AV-knuden (AVN), blev atrier og ventrikler bestemt. Desuden blev atrieflimren (AF) induktion produceret ved anvendelse af et Grass stimulator og tid i AF blev observeret. Disse målinger blev udført før behandling, samt 30 minutter og 60 minutter efter perikardial behandling. Ekstra tidspunkter blev tilføjet for udvalgte undersøgelser. Hjertet blev derefter cardiopleged og genoplivet i en fire kammer arbejder tilstand. Pressure målinger og funktion blev registreret i 1 time efter genoplivning. Denne behandlingsstrategi model tilladt os at observere effekterne af farmakologiske midler, der kan nedsætte forekomsten af hjertearytmi og / eller iskæmisk skade, under og AFter åben hjertekirurgi.
Introduction
I øjeblikket i åben hjerte procedurer, klinikere anvender antiarytmiske og andre behandlingsmidler systemisk. Alligevel kan det være problematisk for mange patienter, især dem, der allerede er klinisk kompromitteret. For eksempel kan intravenøse behandlinger medføre systemiske dråber i blodtryk eller nyredysfunktion; yderligere, kan de skabe anæstesi ledelsesmæssige spørgsmål og / eller andre langsigtede bivirkninger.
Her har vi skabt en model til test af effekten af at administrere farmakologiske midler i perikardial rum. For eksempel kan denne fremgangsmåde anvendes til afprøvning antiarytmika, studerer forbindelser, der kan øge hjertefunktion og / eller fremme genvinding af myocardiet efter kirurgiske procedurer. Der har været observeret fordele for målet levering af behandlinger i det perikardial rum versus intravenøs administration: f.eks vores laboratorium viste, at lokaliseret levering af antiarrytmiske lægemidler, såsom metoprolol, er beskyttende mod forekomsten af arytmier og samtidig minimere reduktion i blodtrykket 1. Denne levering strategi mål giver også mulighed for at administrere højere fokale koncentrationer samtidig minimere systemiske niveauer. For eksempel kan høje niveauer af intravenøst leverede koncentrationer af fedtsyrer resulterer i hæmolyse, men perikardial levering minimerer denne bekymring 2.
Denne undersøgelse paradigme består af tre store mål at fastlægge effekten af perikardievæske leverede forbindelser: 1) in situ bestemmelse af refraktære perioder af atrial ventrikulære node, forkamre og hjertekamre, før behandling og 30 og 60 minutter efter behandling, 2) den relative in situ aF byrde før behandling og 30 og 60 minutter efter behandling (yderligere tidspunkter blev ofte tilsat) 3) funktionel analyse af hjertet efter at den er blevet genoplivet 3 including hæmodynamiske overvågning, puls, hjerte metabolisme (lactat og glucose) samplet fra koronar sinus, uddrivningsfraktion (EF%) og ventrikulær vægtykkelse (cm) overvåget hver 10 min efter genoplivning Denne behandlingsstrategi model tilladt os at observere virkningerne af farmakologiske midler, der kan nedsætte forekomsten af hjertearytmi og / eller iskæmisk skade, under og efter åben hjertekirurgi eller transplantation.
Protocol
Representative Results
Discussion
Her har vi vist en unik tilgang til undersøgelse af potentielle effekt af target leverede forbindelser i perikardial rum. Denne undersøgelse paradigme kan udnyttes til at teste nuværende marked udgivet farmaceutiske produkter eller eksperimentelle forbindelser, hvilket giver direkte translationelle ansøgninger til forskellige kliniske indstillinger. Inden for denne behandling strategi er der to store kliniske applikationer til at levere lægemidler til perikardievæske plads: 1) åben-hjerte eller minimalt invasive …
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
We would like to give a big thanks to the Visible Heart Laboratory staff and students that have helped with this project: Nate Menninga, Lars Mattison and Megan Schmidt.
Materials
| SelectSecure® 3830 lead | Medtronic | N/A | Pacing Lead |
| C304 Deflectable Catheter | Medtronic | N/A | Steerable catheter for placing leads |
| SelectSecure® 3830 lead | Medtronic | N/A | active fixation pacing leads |
| Grass S48 Stimulator | N/A | N/A | Electrical Stimulator |
| Premium 6500 Unipolar Pacing | N/A | Plunge pacing lead for LAA | |
| EnSite™ Cardiac Mapping | N/A | Electrophysiology mapping system | |
| CareLink Programer 2092 | Medtronic | N/A | programmer for pacing leads |
| GEM II ® pacemaker | Medtronic | N/A | pacemaker can |
| DLP ® Aortic Root Cannula | Medtronic | N/A | aortic root cannula for transplant |
| C-Arm Fluoroscopy | Ziehm | N/A | fluoroscopic imaging |
| Oscilliscope | Tektronix | N/A | |
| 11F Hemostasis introducer | SafeSheath | N/A | Hemostasis introducers |
| Swan-Ganz Catheter 8.0F | ICU Medical | N/A | thermal dilution catheter |
| Venogram balloon | Oscor | N/A | pressure monitoring |
| Ultraview SL | Spacelabs | N/A | EKG and blood pressure |
| s/5 Avance | General Electric | N/A | Anesthesia machine |
| Atrial 6492 – Unipolar Temporary Atrial Pacing Lead | Medtronic | N/A | temporary pacing lead |
| VIVID i | General Electric | 2D electrocardiography unit |
Riferimenti
- Richardson, E. S., Rolfes, C., Woo, S. O., Elmquist, W. F., Benditt, D. G., Iaizzo, P. A. Cardiac Responses to the Intrapericardial Delivery of Metoprolol: Target Delivery Compared to Intravenous Administration. J. Cardiovasc. Translational Research. 5 (4), 535-540 (2012).
- Xiao, Y. F., Sigg, D. C., Ujhelyi, M. R., Wilhelm, J. J., Richardson, E. S., Iaizzo, P. A. Pericardial delivery of omega-3 fatty acid: a novel approach to reducing myocardial infarct sizes and arrhythmias. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 294 (5), 2212-2218 (2008).
- Chinchoy, E., et al. Isolated four-chamber working swine heart model. Ann Thorac Surg. 70 (5), 1607-1614 (2000).
- Moreno, R., Waxman, S., Rowe, K., Verrier, R. L. Intrapericardial beta-adrenergic blockade with esmolol exerts a potent antitachycardic effect without depressing contractility. J Cardiovasc Pharmacol. 36 (6), 722-727 (2000).
- Jansen, B. J., et al. Intrapericardial delivery enhances cardiac effects of sotalol and atenolol. J Cardiovasc Pharmacol. 44 (1), 50-56 (2004).
- Vereckei, A., Gorski, J. C., Ujhelyi, M., Mehra, R., Zipes, D. P. Intrapericardial ibutilide administration fails to terminate pacing-induced sustained atrial fibrillation in dogs. Cardiovas Drugs Ther. 18 (4), 269-277 (2004).
- Kumar, K., Nguyen, K., Waxman, S., Nearing, B. D., Wellenius, G. A., Zhao, S. X., Verrier, R. L. Potent antifibrillatory effects of intrapericardial nitroglycerin in the ischemic porcine heart. J Am Coll Cardiol. 41 (10), 1831-1837 (2003).
- Fei, L., Baron, A. D., Henry, D. P., Zipes, D. P. Intrapericardial delivery of L-arginine reduces the increased severity of ventricular arrhythmias during sympathetic stimulation in dogs with acute coronary occlusion: nitric oxide modulates sympathetic effects on ventricular electrophysiological properties. Circulation. 96 (11), 4044-4049 (1997).
- Ayers, G. M., Rho, T. H., Ben-David, J., Besch, H. R., Zipes, D. P. Amiodarone instilled into the canine pericardial sac migrates transmurally to produce electrophysiologic effects and suppress atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol. 7 (8), 713-721 (1996).
- Darsinos, J. T., Karli, J. N., Samouilidou, E. C., Krumbholz, B., Pistevos, A. C., Levis, G. M. Distribution of amiodarone in heart tissues following intrapericardial administration. Int. J. Clin. Pharacol Ther. 37 (6), 301-306 (1999).
- Ujhelyi, M. R., Hadsall, K. Z., Euler, D. E., Mehra, R. Intrapericardial therapeutics: a pharmacodynamic and pharmacokinetic comparison between pericardial and intravenous procainamide delivery. J Cardiovasc Electrophysiol. 13 (6), 605-611 (2002).
