Ikke-invasiv vurdering af ændringer i kortikomotoneuronal transmission i mennesker

Summary

Formålet med den foreliggende undersøgelse var at vurdere ændringer i transmissionen ved de kortikomotoneuronale synaps hos mennesker efter gentagen transcranial magnetisk stimulering. Til dette formål introduceres en elektrofysiologisk metode, der muliggør vurdering af vejspecifik corticospinal transmission, dvs. differentiering af hurtige, direkte corticospinale veje fra polysynaptiske forbindelser.

Abstract

Den kortikospinale vej er den vigtigste vej, der forbinder hjernen med musklerne og er derfor yderst relevant for bevægelseskontrol og motorindlæring. Der findes en række ikke-invasive elektrofysiologiske metoder, der undersøger excitabiliteten og plasticiteten af ​​denne vej. Imidlertid er de fleste metoder baseret på kvantificering af sammensatte potentialer og forsømmelse af, at den kortikospinale vej består af mange forskellige forbindelser, der er mere eller mindre direkte. Her præsenterer vi en metode, der muliggør testning excitabilitet af forskellige fraktioner af corticospinal transmission. Denne såkaldte H-reflekskonditioneringsmetode gør det muligt at vurdere excitabiliteten af ​​de hurtigste (monosynaptiske) og også polysynaptiske kortikospinale veje. Desuden tillader det ved hjælp af to forskellige stimuleringssteder, motorcortexen og cervicomedullary-forbindelsen, ikke kun differentiering mellem kortikale og spinalvirkninger, men også vurdering af transmissionen ved kortikommenOtoneural synaps. I dette manuskript beskriver vi, hvordan denne metode kan bruges til at vurdere corticomotoneural transmission efter lavfrekvent repetitiv transcranial magnetisk stimulering, en metode, der tidligere blev vist for at reducere excitabiliteten af ​​corticale celler. Her demonstrerer vi, at ikke kun corticalceller påvirkes af denne gentagne stimulering, men også transmission ved den kortikomotoneuronale synaps på spinalniveauet. Denne konklusion er vigtig for forståelsen af ​​grundlæggende mekanismer og steder for neuroplasticitet. Udover undersøgelse af grundlæggende mekanismer kan H-reflekskonditioneringsmetoden anvendes til at teste forandringer i corticospinal transmission efter adfærdsmæssig ( fx træning) eller terapeutisk intervention, patologi eller aldring og giver dermed en bedre forståelse af neurale processer, der ligger til grund for bevægelseskontrol og motor læring.

Introduction

I primater udgør corticospinalkanalen den største nedadgående vej, der styrer frivillige handlinger ¹ . Den kortikospinale vej forbinder motoriske kortikale områder med spinal α-motoneuroner via direkte monosynaptiske kortikomotoneuronale forbindelser og via indirekte oligo- og polysynaptiske forbindelser ^{2 , 3} . Selvom motorcortexen let kan spændes ikke-invasivt ved transcranial magnetisk stimulering (TMS), er det fremkaldte elektromyografiske respons på denne stimulering ofte vanskeligt at fortolke. Årsagen til dette er, at den sammensatte Motor Evoked Potential (MEP) kan påvirkes af ændringer i excitabiliteten af ​​intrakortiske og kortikospinale neuroner, spinale interneuroner og spinale a-motoneuroner ^{4 , 5 , 6 , 7} . Flere ikke-invasive elektrofysiologiCal-teknikker og stimuleringsprotokoller sigter mod at bestemme, om ændringer i corticospinal excitabilitet og transmission skyldes ændringer på kortisk eller spinalplan. Almindeligvis anvendes ændringer i amplituden af ​​den elektrisk fremkaldte H-refleks som "indikativ" for ændringer af excitabilitet ved motoneuronpuljen. Det blev dog tidligere vist, at H-refleksen ikke kun afhænger af motoneuronpuljens excitabilitet, men moduleres også af andre faktorer, såsom presynaptisk inhibering ^{8 , 9} eller homosynaptisk postaktiveringsdepression ^{5 , 10} . En anden begrænsning ved sammenligning af MEP'er og H-reflekser er invaliditeten til at registrere spændingsændringer på det interneuronale niveau ^{11 , 12} . Ud over disse ulemper kan motoneuronerne aktiveres forskelligt ved hjælp af perifer nervestimulering end wiTMS, således at ændringer i den motoneuronale excitabilitet ville påvirke disse responser på en anden slags måde i forhold til responser medieret via den kortikospinale vej ^{13 , 14 , 15} .

En anden metode, der anvendes til at adskille spinal fra kortikale virkninger, repræsenterer transcranial elektrisk stimulering (TES) i motorcortexen ¹⁶ . Anvendt ved lave stimuleringsintensiteter blev TES hævdet at være upåvirket af ændringer i kortikal excitabilitet. Da både TES og TMS aktiverer a-motoneuronerne via den kortikospinale vej, giver sammenligningen af ​​magnetisk og elektrisk fremkaldte MEP'er en mere attraktiv metode til at drage konklusioner om den kortikale karakter af ændringer i størrelsen af ​​MEP'erne end sammenligningen mellem H-reflekser Og medlemmer af Europa-Parlamentet. Men når stimuleringsintensiteten øges, påvirkes TES-fremkaldte MEP'er også af ændringer i kortikal excitabilitet <Sup class = "xref"> 17 ^{, 18} . Dette problem kan omgåes, når elektrisk stimulering ikke anvendes på motorcortexen, men ved cervicomedullær krydset. Selvom elektrisk stimulering kan fremkalde cervicomedullary motor fremkaldt potentialer (cMEPs) i øvre lemmer og underekstremmer, opfatter de fleste emner imidlertid elektrisk stimulering i hjernestammen (og cortex) som yderst ubehagelig og smertefuld. Et mindre smertefuldt alternativ er at aktivere den kortikospinale vej ved det cervicomedullære kryds ved anvendelse af magnetisk stimulering ved injektionen ¹⁹ . Det er almindeligt accepteret, at Cervicomedullary Magnetic Stimulation (CMS) aktiverer mange af de samme faldende fibre som motorisk kortikal TMS, og at ændringer i cortical excitability kan påvises ved at sammenligne MEP'er med cMEPs ¹⁹ . Forøgelser i excitabiliteten af ​​intrakortiske celler og corticomotoneuronale celler antages at lette den kortikaleFremkaldt MEP uden en samtidig ændring i den cervicomedullary fremkaldte MEP.

Imidlertid er det i de fleste individer umuligt at opnå magnetisk fremkaldte cMEP'er i den nedre ende ved hvile ^{20 , 21} . En fremgangsmåde til at overvinde dette problem er at hæve spinalmotoneurons excitabilitet ved frivillig forudinddragelse af målmusklen. Det er imidlertid velkendt, at små ændringer i kontraktionsstyrken påvirker cMEP's størrelse. Det er således vanskeligt at sammenligne forskellige opgaver. Endvidere vil ændringer i den motoneuronale spænding som følge af prækontraktion påvirke MEP'er og cMEP'er, men ikke nødvendigvis i samme omfang. Ved at sammenligne sammensatte MEP'er med sammensatte cMEP'er taber nogle oplysninger, der er indeholdt i de faldende volymer, tabt. Dette er blevet afsløret ved undersøgelser, der involverer konditionering af H-refleksen af ​​soleus-, tibialis-anterior- og carpi radialis-muskler ved hjælp af magnetisk motorisk kortikal stimuleringKl ^{12 , 22} . Ved at kombinere perifernervenstimulering og TMS over motorcortex med specifikke interstimulusintervaller (ISI), er det muligt at studere faciliterende og hæmmende virkninger af de forskellige faldende fullyser på H-refleksen. Denne teknik er stærkt inspireret af den rumlige facilitationsteknik, der anvendes til at bestemme transmission i neurale veje i dyreforsøg og kan ses som en ikke-invasiv, indirekte udgave af denne teknik ²³ . Mens H-refleksen ikke kun er vigtig for at skelne mellem forskellige fraktioner af den kortikospinale vej (hurtig versus langsommere kortikospinale fremskrivninger) er det også vigtigt at hæve spinal excitabilitet på en kontrolleret og sammenlignelig måde. Således i ro og under aktivitet muliggør denne kombination af stimuleringsteknikker vurdering af ændringer i forskellige fraktioner af den kortikospinale vej med en høj temporal opløsning, dvs. i tHan hurtigste, formodentlig monosynaptiske kortikomotoneuronale forbindelser og i langsommere oligo- og polysynaptiske veje ^{12 , 22 , 24 , 25} . For nylig blev denne teknik forlænget ved ikke kun at konditionere H-refleksen med TMS over motorcortex (M1-konditionering) men også ved yderligere konditioneringsstimulering ved cervicomedullary junction (CMS-condition) ²⁶ . Ved at sammenligne effekter mellem M1- og CMS-konditionering tillader denne teknik pathway-specifik differentiering med en høj temporal opløsning, og det tillader fortolkninger at foretages på kortikale kontra spinalmekanismer. Endvidere og vigtigst af hensyn til den aktuelle undersøgelse muliggør denne teknik vurdering af transmissionen ved kortikomotoneuralsynapset, når man overvejer den tidlige tilrettelæggelse. Den tidlige tilrettelæggelse af H-refleks er sandsynligvis forårsaget af aktiveringAf direkte monosynaptiske kortikomotoneurale fremspring til de spinale motoneuroner ^{12 , 26} . For at teste de hurtigeste kortikospinale veje og dermed den tidlige tilrettelæggelse, skal H-reflekset fremkaldes 2 til 4 ms før TMS. Årsagen til dette er MEP'ens lidt kortere varighed (ca. 32 ms, se ²⁷ ) i forhold til H-refleksen (ca. 34 ms, se ²⁵ ). Udløsning af H-reflekset kort før påføring af TMS fører til konvergens af de stigende og hurtigste faldende excitationer på niveauet af spinalmotoneuronerne. Når TMS påføres over cervicomedullary krydset, kommer den nedadgående volley ankomme omkring 3 – 4 ms tidligere ved spinal motoneuron puljen end efter stimulation over M1. Til CMS-konditionering bør perifernervenstimulering derfor fremkaldes 6-8 ms før den magnetiske puls. En ændring af den tidlige tilrettelæggelse efter CMS-condition indikerer differential trFrigivelse ved synaps mellem corticospinalkanalen og a-motoneuron ²⁸ . I den nuværende undersøgelse blev denne nyligt udviklede teknik brugt til at differentiere spinal fra kortikale effekter efter lavfrekvent gentagne TMS (rTMS). Mere specifikt antog vi, at hvis den tidlige tilrettelæggelse med M1-konditionering er reduceret efter rTMS-indgrebet, men den tidlige tilrettelæggelse efter CMS-konditionering ikke er, bør effekten være rent cortisk oprindelse. I modsætning hertil, hvis den tidlige tilrettelæggelse med CMS-konditionering også ændres, bør denne ændring relateres til mekanismer, der finder sted på spinalplan. Mere specifikt, da den tidlige tilrettelæggelse af H-refleksen antages at være forårsaget af aktivering af direkte, kortikomotoneuronale fremspring til de spinale motoneuroner ^{12 , 29} , en ændring af CMS- og M1-konditioneret H-refleks på tidspunktet for Tidlig tilrettelæggelse bør indikereE en ændret kortikomotoneuronal transmission, dvs. synaptisk effekt ²⁸ .

Protocol

Denne protokol blev godkendt af det lokale etiske udvalg, og forsøgene er i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen (1964). 1. Emneforberedelse BEMÆRK: Emneanvisninger – Inden forsøget påbegyndes, instruerer hvert fag om formålet med undersøgelsen og mulige risikofaktorer. Med hensyn til transcranial magnetisk stimulering (TMS) omfatter medicinske risici enhver form for epileptisk anfald, mentale implantater i øjnene og / eller hovedet, s…

Representative Results

Forekomsten af ​​den tidlige tilrettelæggelse efter M1- og CMS-konditionering H-refleksbehandling med TMS over M1 resulterede i en tidlig tilpasning, der opstod omkring ISI -3 og -4 ms. Den tidlige tilrettelæggelse efter CMS-konditionering opstod omkring 3 ms tidligere (henholdsvis ISI -6 og -7 ms). Eksempler på ISI-kurver på et emne vises i figur 1 . I den foreliggende unde…

Discussion

H-reflekskonditioneringsproceduren beskrevet her er specifikt rettet til at vurdere akutte ændringer i transmissionen over den kortikomotoneuronale synaps efter gentagen aktivering af den kortikospinale vej ²⁸ . I denne henseende har H-refleks-konditionering fremhævet, at rTMS ikke kun påvirker excitabiliteten af ​​kortikale strukturer, men har også en virkning på corticomotoneural transmission ved corticomotoneural synaps. Denne metode kan imidlertid faktisk have bredere anvendelse, da …

Materials

Self-adhesive EMG electrodes	Blue sensor N, Ambu, Ballerup, Denmark		Used to record EMG signals
Electrical stimulator	Digitimer DS7A, Hertfordshire, UK		Used to elicit the soleus H-reflex
Stimulating electrode	Blue sensor N, Ambu, Ballerup, Denmark		Used to elicit the soleus H-reflex
Magnetic stimulator no1	Magstim Rapid2 TMS stimulator, Magstim Company Ltd., Whitland, UK		Used to elicit contralateral motor evoked potentials in the soleus muscle
Coil no1: 90 mm figure-of-eight coil	Magstim Company Ltd., Whitland, UK		Used to elicit contralateral motor evoked potentials in the soleus muscle
			Stimulator no1 and coil no1 were used in the original publication (Taube et al. 2014; Cerebral Cortex)
Magnetic stimulator no2	MagPro X100 with MagOption, MagVenture A/S, Farum, Denmark		Used to elicit contralateral motor evoked potentials in the soleus muscle
Coil no2: 95-mm focal “butterfly-shaped” coil (D-B80)	MagVenture A/S, Farum, Denmark
			Stimulator no2 and coil no2 were used in the video session
Magnetic stimulator no3	Magstim Company Ltd., Whitland, UK		Used to stimulate at the cervicomedullary junction
Coil no3: double-cone magnetic coil	Magstim Company Ltd., Whitland, UK		Used to stimulate at the cervicomedullary junction
Image-guided TMS navigational system no1	Brainsight 2, Rouge Research, Montreal, Canada		Used in the original publication (Taube et al. 2014; Cerebral Cortex) to monitor coil position throughout the experiment
Image-guided TMS navigational system no2	TMS Navigator SW-Version 2.0, LOCALITE GmbH, Sankt Augustin, Germany		Used for the video session
Literature:
Taube et al. 2014	Taube, W., Leukel, C., Nielsen, J. B. & Lundbye-Jensen, J. Repetitive Activation of the Corticospinal Pathway by Means of rTMS may Reduce the Efficiency of Corticomotoneuronal Synapses. Cerebral cortex, doi:10.1093/cercor/bht359 (2014).