مصمم خصيصا القائم على الليزر التدفئة جهاز لإطلاق الحفز من سيسبلاتين من حساس للحرارة الليبوزومات مع الرنين المغناطيسي الإرشاد صورة
Summary
وقد وضعت AN-مصمم خصيصا القائم على الليزر جهاز التدفئة MRI متوافق مع توفير التدفئة المحلية الأورام تحت الجلد من أجل تفعيل الافراج عن وكلاء من الجسيمات الشحمية للحرارة على وجه التحديد في منطقة الورم.
Abstract
وقد استخدمت الجسيمات الشحمية كما نظم تسليم المخدرات لاستهداف الأورام الصلبة من خلال استغلال نفاذية تعزيز والاستبقاء (EPR) تأثير يؤدي إلى تخفيضات كبيرة في السمية الجهازية. ومع ذلك، وإطلاق سراح كافية من المخدرات مغلفة من الجسيمات الشحمية ومحدودة النجاعة السريرية. وقد تم تصميم الجسيمات الشحمية حساسة للحرارة لتوفير الإفراج موقع معين من المخدرات من أجل التغلب على مشكلة ورم محدود التوافر البيولوجي المخدرات. وقد صممت لدينا مختبر ووضع صياغة تنشيط حرارة حساس للحرارة الحويصلية من سيسبلاتين (CDDP)، والمعروفة باسم HTLC، لتوفير الإفراج المشغلة للCDDP في الأورام الصلبة. وقد تحقق التسليم تفعيلها الحرارة في الجسم الحي في نماذج الفئران باستخدام القائم على الليزر جهاز التدفئة مبنية خصيصا الذي يوفر نمط التدفئة امتثالي في موقع الورم وهو ما أكدته MR قياس الحرارة (MRT). تم استخدام جهاز مراقبة درجة الحرارة الألياف الضوئية لقياس درجة الحرارة في الوقت الحقيقيخلال فترة التسخين كامل مع تعديل على الانترنت التسليم الحرارة بالتناوب قوة الليزر. تم تحسين تسليم المخدرات تحت بالرنين المغناطيسي (MR) التوجيه الصورة عن طريق التعاون التغليف وكيل النقيض MR (أي gadoteridol) جنبا إلى جنب مع CDDP في الجسيمات الشحمية للحرارة كوسيلة للتحقق من صحة بروتوكول التدفئة وتقييم تراكم الورم. يتألف البروتوكول تسخين فترة التسخين لمدة 5 دقائق قبل إدارة HTLC و 20 دقيقة التدفئة بعد الحقن. أدى هذا البروتوكول التدفئة في الإفراج الفعلي من وكلاء مغلفة مع أعلى تغيير إشارة MR وحظ في الورم ساخنة بالمقارنة مع ورم القارسة والعضلات. وأظهرت هذه الدراسة أن التطبيق الناجح لجهاز التدفئة المعتمدة على الليزر لتطوير الحويصلية قبل السريرية للحرارة وأهمية التحقق من صحة MR الموجهة للبروتوكول التدفئة لتعظيم الاستفادة من تسليم المخدرات.
Introduction
الفيزيولوجيا المرضية النتائج الأورام الصلبة في نفاذية تعزيز والاستبقاء (EPR) نظم النانو. وقد أدى ذلك إلى تطوير العديد من نظم لتقديم الأدوية التي تستفيد من هذا التأثير لاستهداف الأنسجة السرطانية مع تقليل الآثار الجانبية الجهازية 1. تم التحقيق فيها على نطاق واسع تسليم التكنولوجيات Liposomal للتحقيقات المخدرات أو التصوير 2. على الرغم من الجسيمات الشحمية ساهمت كثيرا في تقليل سمية جهازية بالمقارنة مع العلاج الكيميائي التقليدي، كانت هناك بعض التحسينات في السريرية فعالية 3،4. وقد أظهرت الدراسات أن هي فعالية محدودة بسبب عدم وجود الافراج المخدرات من الناقل 4،5. ونتيجة لذلك، وقد اجتذب تطوير الجسيمات الشحمية التي يتم تفعيلها للافراج عن المخدرات مغلفة في الاستجابة للمؤثرات الخارجية اهتماما كبيرا. وقد استخدمت ارتفاع الحرارة على مدى عقود كطريقة علاج آمن نسبيا لمرضى السرطان 6. وبالتالي فإن تطويروكانت منة من الجسيمات الشحمية للحرارة مع حرارة بمثابة الزناد الخارجي مزيج منطقي مع إمكانية كبيرة لترجمة السريرية. في الواقع، قد وصل إلى صياغة المحتوية على lysolipid للحرارة الحويصلية من دوكسوروبيسين، والمعروفة باسم LTSL-DOX، والآن التقييم السريري 7.
البيانات السريرية الأخيرة مع LTSL-DOX أظهرت أن البروتوكول للتسليم الحرارة عاملا حاسما التي يمكن أن تؤثر بشكل كبير على نتائج المرضى 8. في البشر، وتستخدم الترددات الراديوية والموجات الدقيقة والليزر والموجات فوق الصوتية محولات لتطبيق ارتفاع الحرارة محليا في مواقع ورم 9. في الدراسات قبل السريرية التي تتطلب تسخين الأورام تحت الجلد، وغالبا ما تستخدم القسطرة التدفئة 10،11 وحمامات المياه 12،13. في هذه المخطوطة، ونحن نقدم طريقة جديدة لتسخين الأورام تحت الجلد باستخدام مصمم خصيصا القائم على الليزر الإعداد التدفئة، والتي تمكن قدرا أكبر من التدفئة امتثالي من حجم الورم. باستخدام MR أماه متوافقاستنباط مواد، والإعداد صغيرة بما يكفي لتناسب داخل تجويف صغير تصوير MR الحيوان، مما يسمح في الوقت الحقيقي رصد التغيرات في درجة حرارة الأنسجة أثناء التسخين ليزر.
وكيل MR النقيض من ذلك، gadoteridol (ش ج-HP-DO3A)، وشارك مغلفة مع CDDP إلى صياغة الحويصلية للحرارة من CDDP (HTLC)، والمعروفة باسم ش ج-HTLC، في الوقت الحقيقي MR الرصد والتقييم للحرارة صورة الموجهة -activated الافراج عن المخدرات والمصادقة على بروتوكول التدفئة. تظهر نتائجنا أن جهاز التدفئة المعتمدة على الليزر تفعيلها بكفاءة الافراج عن وكلاء مغلفة من صياغة ش ج-HTLC في حين يجري رصدها من خلال التصوير بالرنين المغناطيسي.
Protocol
Representative Results
Discussion
تم تطوير الجسيمات الشحمية لأول مرة في 1960s بوصفها وسائل إيصال المخدرات التي تحمل المخدرات ماء في حجم مائي داخلي والعقاقير مسعور داخل دهن طبقة ثنائية. 2. بالإضافة إلى استخدام في التطبيقات العلاجية، تم استكشاف الجسيمات الشحمية لتطبيقات التشخيص عند المسمى مع النوي…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
This research is funded by an operating grant from the Canadian Institutes of Health Research (CIHR) to C.A. and D.A.J. The authors acknowledge the Canadian Foundation for Innovation and Princess Margaret Cancer Foundation for funding the STTARR research facility that enables the imaging and therapy research components of this work.
Materials
| Rotary evaporator | Heidolph Instruments GmbH & Co.KG | Laborota 4000 | |
| High pressure extruder | Northern Lipids Inc. | T.001 | 10 mL thermobarrel |
| Heating circulator | VWR International LLC. | 11305 | Connected to extruder |
| Polycarbonate membrane filter | Whatman | 110605;110606 | |
| Differential scanning calorimeter (DSC) | TA Instruments | Q100 | |
| Inductively coupled plasma-atomic emission spectrometer (ICP-AES) | PerkinElmer | Optima 7300DV | |
| Zetasizer | Malvern Instruments Ltd. | Nano-ZS | |
| Cell incubator | NuAire Inc. | NU-5800 | |
| Autoclip wound clip applier | Becton Dickinson | 427630 | |
| Autoclip wound clip remover | Becton Dickinson | 427637 | |
| Wound clips | Becton Dickinson | 427631 | 9 mm |
| 763 nm Laser device | Biolitec | Ceralas CD 403 laser | |
| Laser probe | Thorlabs Inc. | FT400EMT | With SMA and flat cleave connectors |
| Spectralon (illuminator) | Labsphere Inc. | FAST-SL-5CMX5CM | |
| CSTM-SL-5CMX5CM | |||
| 7 Tesla prelinical magnetic resonance (MR) imaging system | Bruker Corporation | Biospec 70/30 | |
| Fiber optic temperature sensor | LumaSense Technologies Inc. | Luxtron FOT Lab Kit | |
| Integrating sphere | Newport Corporation | 819C | |
| Optical power meter | Newport Corporation | 1830-R |
Riferimenti
- Maeda, H., Wu, J., Sawa, T., Matsumura, Y., Hori, K. Tumor vascular permeability and the EPR effect in macromolecular therapeutics: a review. J Control Releas. 65 (1-2), 271-284 (2000).
- Simard, P., Leroux, J. C., Allen, C., Meyer, O. Liposomes for Drug Delivery. Nanoparticles for Pharmaceutical Application. , (2007).
- O’Brien, M. E. R., et al. Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HCl (CAELYX (TM)/Doxil (R)) versus conventional doxorubicin for first-line treatment of metastatic breast cancer. Ann Onco. 15 (3), 440-449 (2004).
- White, S. C., et al. Phase II study of SPI-77 (sterically stabilised liposomal cisplatin) in advanced non-small-cell lung cancer. Br J Cancer. 95 (7), 822-828 (2006).
- Laginha, K. M., Verwoert, S., Charrois, G. J. R., Allen, T. M. Determination of doxorubicin levels in whole tumor and tumor nuclei in murine breast cancer tumors. Clin Cancer Res. 11 (19), 6944-6949 (2005).
- Baronzio, G. F., Hager, E. D. . Hyperthermia in cancer treatment: a primer. , (2006).
- Landon, C. D., Park, J. Y., Needham, D., Dewhirst, M. W. Nanoscale Drug Delivery and Hyperthermia: The Materials Design and Preclinical and Clinical Testing of Low Temperature-Sensitive Liposomes Used in Combination with Mild Hyperthermia in the Treatment of Local Cancer. Open Nanomed. 3, 38-64 (2011).
- Koning, G. A., Eggermont, A. M., Lindner, L. H., ten Hagen, T. L. Hyperthermia and thermosensitive liposomes for improved delivery of chemotherapeutic drugs to solid tumors. Pharm Res. 27 (8), 1750-1754 (2010).
- Viglianti, B. L., et al. In vivo monitoring of tissue pharmacokinetics of liposome/drug using MRI: illustration of targeted delivery. Magn Reson Me. 51 (6), 1153-1162 (2004).
- Ponce, A. M., et al. Magnetic resonance imaging of temperature-sensitive liposome release: drug dose painting and antitumor effects. J Natl Cancer Ins. 99 (1), 53-63 (2007).
- Kong, G., et al. Efficacy of liposomes and hyperthermia in a human tumor xenograft model: importance of triggered drug release. Cancer Res. 60 (24), 6950-6957 (2000).
- Yarmolenko, P. S., et al. Comparative effects of thermosensitive doxorubicin-containing liposomes and hyperthermia in human and murine tumours. Int J Hyperthermia. 26 (5), 485-498 (2010).
- Wang, L. H., Jacques, S. L., Zheng, L. Q. MCML-Monte Carlo modeling of photon transport in multi-layered tissues. Comput Meth Prog Bio. 47, 131-146 (1995).
- Rieke, V., Butts Pauly, K. MR thermometry. J Magn Reson Imaging. 27 (2), 376-390 (2008).
- Dou, Y. N., et al. Heat-activated thermosensitive liposomal cisplatin (HTLC) results in effective growth delay of cervical carcinoma in mice. J Control Release. 178, 69-78 (2014).
- Lammers, T., Kiessling, F., Hennink, W. E., Storm, G. Nanotheranostics and image-guided drug delivery: current concepts and future directions. Mol Pharm. 7 (6), 1899-1912 (2010).
- Lee, H., et al. A novel 64Cu-liposomal PET agent (MM-DX-929) predicts response to liposomal chemotherapeutics in preclinical breast cancer models. Thirty-Fifth Annual CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium. , (2012).
