자기 공명 이미지 지침에 열성 리포좀에서 시스플라틴의 트리거 된 릴리스를위한 맞춤 설계 레이저 기반의 가열 장치
Summary
MRI 호환 주문 설계된 레이저 기반의 가열 장치는 특히 종양 영역에서 감온 리포좀 제제로부터의 방출을 활성화하기 위해 피하 종양 국소 가열을 제공하기 위해 개발되었다.
Abstract
리포좀 향상된 통기성 및 전신 독성의 현저한 감소의 결과 체류 (EPR) 효과의 착취를 통해 고형 종양을 표적으로하는 약물 전달 체계로서 사용되어왔다. 그럼에도 불구하고, 리포좀에서 캡슐화 된 약물의 불충분 한 자료는 임상 효능을 제한하고있다. 온도에 민감한 리포좀은 한정된 종양 약물의 생체 이용률 문제를 극복하기 위해 약물의 부위 특이 적 방출을 제공하도록 설계되었다. 우리의 실험실 설계 및 고형 종양에서 CDDP의 트리거 릴리스를 제공하기 위해, HTLC로 알려진 시스플라틴의 열 활성화 온도 감응성 리포좀 제형 (CDDP)를 개발했다. 생체 내에서의 열 전달은 활성화 MR 체온계 (MRT)에 의해 확인 된 종양 부위에 균일 한 가열 패턴을 제공 맞춤형 레이저 기반의 가열 장치를 사용하여 뮤린 모델에서 달성되었다. 광섬유 온도 감시 장치는, 실시간으로 온도를 측정하는 데 사용 된레이저 파워를 번갈아 열 전달의 온라인 조정과 전체 가열 구간 동안. 약물 전달은 가열 프로토콜을 검증하는 종양 축적을 평가하는 수단으로서 감온 리포좀 내로 CDDP 함께 MR 조영제 (예 gadoteridol)의 공동 캡슐화하여 자기 공명 (MR) 화상의지도하에 최적화 하였다. 가열 프로토콜은 종래 HTLC 투여하고 20 분 가열 후 분사 5 분 예열 기간으로 구성되었다. 이 가열 프로토콜 밖 종양 및 근육에 비해 가열 종양에서 관찰 된 최고 MR 신호 변화 캡슐 제의 효과적인 방출 결과. 이 연구는 임상 전 열성 리포솜 개발 레이저 기반의 가열 장치 및 약물 전달의 최적화를위한 가열 프로토콜 MR 유도 검증의 중요성 성공적인 적용을 설명했다.
Introduction
나노 스케일 시스템의 향상된 통기성 및 체류 (EPR)의 고형 종양 결과의 병태 생리. 이는 전신 부작용을 최소화하면서 1 종양 조직을 대상으로이 효과를 활용 많은 약물 전달 시스템의 개발을 유도 하였다. 리포좀 전달 기술이 널리 약물 또는 이미징 프로브 (2)에 대해 조사되었다. 리포좀은 상당히 종래 화학 요법에 비해 독성이 감소하였으나, 임상 적 효능에 3,4- 약간 개선이 있었다. 연구는 제한된 효능 캐리어 4,5-로부터 약물 방출의 부족에 기인 한 것으로 나타났다. 그 결과, 외부 자극에 응답하여 캡슐화 약물을 방출하기 위해 활성화되고 리포좀 개발 상당한 관심을 끌고있다. 온열 요법은 암 환자 6 비교적 안전한 치료 방법으로 수십 년 동안 사용되어왔다. 따라서 개발외부 트리거로 열을 온도 감응성 리포좀의, 표준 임상 번역에 대한 상당한 잠재력을 가진 논리 조합하고있다. 실제로, LTSL-DOX로 알려진 독소루비신의 lysolipid 함유 온도 감응성 리포좀 제형은 현재 임상 평가 (7)에 도달했습니다.
LTSL-DOX에 대한 최근 임상 데이터는 열 전달을위한 프로토콜은 크게 환자 결과 (8)에 영향을 미칠 수있는 중요한 요소 인 것으로 나타났습니다. 인간에서, 고주파, 마이크로파, 레이저와 초음파 트랜스 듀서는 종양 부위 (9)에 로컬로 고열을 적용하는 데 사용됩니다. 피하 종양의 난방을 필요로하는 임상 연구에서, 가열 카테터 (10, 11)와 수조 (12, 13)은 가장 자주 사용된다. 이 논문에서는, 종양 체적의 더 균일 한 가열을 가능하게하는 주문 설계 레이저 기반 가열 설정을 사용하여 피하 종양을 가열하기위한 새로운 방법을 소개한다. MR 호환 엄마를 사용하여terials, 설치, 레이저 가열시 조직의 온도 변화를 실시간으로 모니터링 할 수 있도록, 작은 동물 MR 메이져의 보어 내에 맞도록 충분히 작다.
MR 조영제, gadoteridol (GD-HP-DO3A)은, GD-HTLC라고도 CDDP (HTLC)의 감온 리포솜 제형에 CDDP와 공동으로 캡슐화하고, 실시간 미스터 열 모니터링 및 평가를 영상 유도 부활 약물 방출 가열 프로토콜의 검증. 우리의 결과는 MR 이미징을 통해 감시하면서, 레이저 기반의 가열 장치를 효율적 GD-HTLC 제제에서 캡슐화 된 제제의 방출을 활성화 함을 입증.
Protocol
Representative Results
Discussion
리포좀은 먼저 그들의 지질 이중층 (2) 내에는 내부 수성 부피 친수성 소수성 약물과 약물 전달 약물 전달 비히클로서 1960 년에 개발되었다. 방사성 핵종으로 표지 또는 촬상 조영제 17로 로딩 될 때 치료 용도로 사용할뿐만 아니라, 리포솜의 진단 애플리케이션에 탐구되어왔다. 최근 몇 년 동안, theranostics 및 치료 진단 쌍에서 영상 유도 환자 계층화 및 약물 전달 (17, 18)의 ?…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
This research is funded by an operating grant from the Canadian Institutes of Health Research (CIHR) to C.A. and D.A.J. The authors acknowledge the Canadian Foundation for Innovation and Princess Margaret Cancer Foundation for funding the STTARR research facility that enables the imaging and therapy research components of this work.
Materials
| Rotary evaporator | Heidolph Instruments GmbH & Co.KG | Laborota 4000 | |
| High pressure extruder | Northern Lipids Inc. | T.001 | 10 mL thermobarrel |
| Heating circulator | VWR International LLC. | 11305 | Connected to extruder |
| Polycarbonate membrane filter | Whatman | 110605;110606 | |
| Differential scanning calorimeter (DSC) | TA Instruments | Q100 | |
| Inductively coupled plasma-atomic emission spectrometer (ICP-AES) | PerkinElmer | Optima 7300DV | |
| Zetasizer | Malvern Instruments Ltd. | Nano-ZS | |
| Cell incubator | NuAire Inc. | NU-5800 | |
| Autoclip wound clip applier | Becton Dickinson | 427630 | |
| Autoclip wound clip remover | Becton Dickinson | 427637 | |
| Wound clips | Becton Dickinson | 427631 | 9 mm |
| 763 nm Laser device | Biolitec | Ceralas CD 403 laser | |
| Laser probe | Thorlabs Inc. | FT400EMT | With SMA and flat cleave connectors |
| Spectralon (illuminator) | Labsphere Inc. | FAST-SL-5CMX5CM | |
| CSTM-SL-5CMX5CM | |||
| 7 Tesla prelinical magnetic resonance (MR) imaging system | Bruker Corporation | Biospec 70/30 | |
| Fiber optic temperature sensor | LumaSense Technologies Inc. | Luxtron FOT Lab Kit | |
| Integrating sphere | Newport Corporation | 819C | |
| Optical power meter | Newport Corporation | 1830-R |
Riferimenti
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