Непредсказуемая Хронический стресс протокол Мягкий за подстрекательство депрессивные симптомы, поведенческие изменения и негативных последствий для здоровья в Грызуны
Summary
The unpredictable chronic mild stress (UCMS) protocol is a validated method for studying behavioral and physiological changes associated with chronic stress and depressive symptoms. Eight weeks of imposition of the UCMS protocol induces behavioral changes and poor health outcomes in rodents of either gender.
Abstract
Хронический, нерешенным стресс является основным фактором риска для развития депрессии. В то время как многие доклинические модели стресс-индуцированной депрессии не было, непредсказуемый хронический легкий стресс (UCMS) протокол является признанным поступательно-отношение модель для индукции поведенческие симптомы, обычно связанные с клинической депрессией, таких как ангедония, измененной поведения холить и выученная беспомощность в грызунов. Протокол UCMS также вызывает физиологическую (е .g., Hypercortisolemia, гипертония) и неврологические (например, ангедония, выученная беспомощность) изменения, которые клинически связанные с депрессией. Важно отметить, что компания UCMS-индуцированные депрессивные симптомы могут быть смягчены за счет хронических, но не острый, лечение распространенных СИОЗС. Таким образом, протокол UCMS предлагает множество преимуществ по сравнению с острыми протоколов стресс или протоколов, которые используют более экстремальные стрессоры. Наш протокол включает в себя рандомизированные, ежедневные воздействия на 7 различных Stressors: влажная постельные принадлежности, удаление подстилки, клетки наклона, изменения свет / темнота циклов, социальные стрессы, мелкий водяной бане, и хищник звучит / запахи. Подвергая грызунов 3-4 ч в день, чтобы этих мягких стресса в течение 8 недель, мы демонстрируем не только значительные изменения в поведении и плохие результаты для здоровья сердечно-сосудистой системы. Такой подход позволяет для углубленного допроса неврологических, поведенческих, физиологических изменений и связанных с хроническим стрессом депрессии, вызванной, а также для тестирования новых потенциальных терапевтических агентов или стратегий вмешательства.
Introduction
Депрессивные психическое заболевание является сложным неврологическим расстройством, что в настоящее время признается в качестве ведущей причиной инвалидности и болезни бремени по всему миру. NiMH аккумуляторов сообщает, что примерно 12% американцев страдают от клинической депрессии, в два раза больше женщин, пострадавших в сравнении с мужчинами 1. Только в США, депрессия составляет миллиарды долларов прямых расходов на здравоохранение и, по оценкам, 193 000 000 000 $ больше в косвенных расходов (доходов и снизила потери производительности) 2. Симптомы депрессии включают ангедония, изменения в весе и сна циклов, снижение физической активности и личной гигиены, чувства безнадежности или вины, и / или повторяющиеся мысли о смерти или самоубийстве. В течение последнего десятилетия, эпидемиологические и клинические исследования показали, что депрессия является независимым фактором риска для сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) заболеваемости и смертности 3 и является предиктором более тяжелой прогноза сердечно-сосудистых патологий, в том числеtherosclerosis, гипертония, инфаркт миокарда, болезни коронарных артерий, независимо от предшествующей истории явной ССЗ 4. Несмотря на растущую распространенность и неблагоприятные воздействия на здоровье населения депрессии, этиология и связанной с патофизиологии этого заболевания плохо понимал и неоднородность расстройства из-за различных факторов (например, генетические, биологические и экологические компоненты) сделал клинический диагноз трудно определить.
Практика показывает, что неразрешимые психологический стресс является одним из основных факторов, способствующих для развития депрессивных заболеваний, а также может быть мощным фактором связывая патогенные депрессия и сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, из-за нарушения и нарушения регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (HPA) оси 5,6. Дисфункция оси гПа главную механизм, который был связан с поведенческими и физиологическими изменениями, наблюдаемыми в депрессии и развития нескольких факторов риска ССЗ, в том числедислипидемия, ожирение и диабет 7. Несколько доклинические модели депрессии были разработаны в попытке повторить механизм измененной гПа оси активности, характерной клинической депрессии; такие модели обеспечивают проверенные средства для исследования поведения, неврологические, физиологические и изменения, связанные с хронической и острой стресс у животных. Срок действия животной модели заболевания на основе релевантности этиологии и прогрессирования дизайн модели и ее способности повторять анатомическую, нейрофизиологических и поведенческих особенностей, наблюдаемых в человеческой болезни. Кроме того, доклинические ответы на лечение (например, СИОЗС), должны дать результаты, аналогичные тем, которые наблюдаются в клинических условиях.
Некоторые модели на животных стресс-индуцированной депрессии в настоящее время используется в научных исследованиях, таких как выученной беспомощности, в начале жизни, стресс и стресс социальной поражение. Тем не менее, каждая из этих моделей имеет недостатки, присущиечто уменьшает их эффективность поступательное 8. В течение последних десятилетий, непредсказуемый Хронический легкий стресс (UCMS) протокол стал одним из самых поступательно-соответствующих моделей для изучения патофизиологии депрессии у грызунов 9. Эта модель основана на фундаментальной концепции, что хроническое воздействие стресса разрушает системы реагирования стресс и в конечном итоге приводит к развитию депрессивных расстройств. В протоколе UCMS, животные подвергаются рандомизированном серии мягких экологические и социальные стрессовых на ежедневной основе. Решающим фактором, который усиливает актуальность этой модели человеческих ситуаций заключается в высокой степени непредсказуемости и неуправляемости в стрессовых, а также время, в которое они введены. Кроме того, протокол UCMS использует только легкие стресса, а не полагаться на ранних этапах жизни или агрессивных физических раздражителей. В течение экспозиции UCMS, депрессивные поведения разрабатывать и сравнимы с Clinческие симптомы, включая снижение чувствительности к наградах (ангедония), изменения в физической активности и следственной поведения (беспомощности и отчаяния), ухудшение состояния шерсти и измененной сексуальной активности 10. Почти все наглядные симптомы депрессии были зарегистрированы с использованием этой модели, и исследования показали, что эти поведения сохраняться в течение нескольких недель после прекращения стресса. Кроме того, эти UCMS-индуцированные депрессии поведения постепенно можно почитается хронических, но не острый, лечение антидепрессантами частности, предполагая, аналогичные неврологические эффекты терапевтического улучшения, что близко отражает клиническую действие и переменную эффективность этих препаратов в организме человека 11,14- 18. Здесь мы приводим подробное описание протокола UCMS и описывают типичные поведенческие и сосудистые исходы у мышей.
Protocol
Representative Results
Discussion
Extensive clinical and epidemiological evidence has indicated that chronic stress is one of the most potent precipitating factors for depression. Repeated exposure to stressors may potentiate individual vulnerability to depression and other neuropsychiatric disorders as a consequence of the psychological and physical demands within the body that accumulate over time. The use of validated preclinical animal models offers a valuable translational tool for studying depression and comorbid diseases. Firstly, an ideal animal …
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
This study was supported by the American Heart Association (IRG 14330015, PRE 16850005, PRE 20380386, EIA 0740129N), and the National Institutes of Health (RR 2865AR; P20 RR 016477).
Materials
| Temporary animal cages with lids | n/a | n/a | Provided by your animal care facility |
| Rodent bedding | n/a | n/a | Provided by your animal care facility |
| Predator fur or urine | n/a | n/a | Provided by your animal care facility |
| Rodent cage drinking bottles | n/a | n/a | Provided by your animal care facility |
| 1000 ml graduated cylinder | variable | variable | This is optional. Any container from which a known quantiity of water can be poured will be appropriate |
| Wooden blocks cut from 2×4 | variable | variable | 8 inch sections are cut to facilitate cage tilt procedures |
| Soft paper towels | n/a | n/a | Provided by your institution |
| Small spray bottle | Walmart | n/a | 100-200 ml volume is sufficient, used for sucrose splash test |
| Medium (mice) or large (rats) plastic tubs for swim testing | Walmart | variable | Should be of sufficient depth that the animals cannot touch bottom (e.g., 2 feet) |
Riferimenti
- Lett, H. S., et al. Depression as a risk factor for coronary artery disease: evidence, mechanisms, and treatment. Psychosom Med. 66 (3), 305-315 (2004).
- Plante, G. E. Depression and cardiovascular disease: a reciprocal relationship. Metabolism. 54, 45-48 (2005).
- Pizzi, C., Manzoli, L., Mancini, S., Bedetti, G., Fontana, F., Costa, G. M. Autonomic nervous system, inflammation and preclinical carotid atherosclerosis in depressed subjects with coronary risk factors. Atherosclerosis. 212 (1), 292-298 (2010).
- Barden, N. Implication of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the physiopathology of depression. J Psychiatry Neurosci. 29 (3), 185-193 (2004).
- Bowman, R. E., Beck, K. D., Luine, V. N. Chronic stress effects on memory: sex differences in performance and monoaminergic activity. Horm Behav. 43, 48-59 (2003).
- Baune, B. T., et al. The relationship between subtypes of depression and cardiovascular disease: a systematic review of biological models. Transl Psychiatry. 2, e92 (2012).
- O’Leary, O. F., Cryan, J. F. Towards translational rodent models of depression. Cell Tissue Res. 354 (1), 141-153 (2013).
- Mineur, Y. S., Belzung, C., Crusio, W. E. Effects of unpredictable chronic mild stress on anxiety and depression-like behavior in mice. Behav Brain Res. 175 (1), 43-50 (2006).
- Yalcin, I., Belzung, I., Surget, A. Mouse strain differences in the unpredictable chronic mild stress: a four-antidepressant survey. Behav Brain Res. 193 (1), 140-143 (2008).
- d’Audiffret, A. C., Frisbee, S. J., Stapleton, P. A., Goodwill, A. G., Isingrini, E., Frisbee, J. C. Depressive behavior and vascular dysfunction: a link between clinical depression and vascular disease. J Appl Physiol. 108 (5), 1041-1051 (2010).
- Stanley, S. C., Brooks, S. D., Butcher, J. T., d’Audiffret, A. C., Frisbee, S. J., Frisbee, J. C. Protective effect of sex on chronic stress- and depressive behavior-induced vascular dysfunction in BALB/cJ mice. J Appl Physiol. 117 (9), 959-970 (2014).
- Ibarguen-Vargas, Y., Surget, A., Touma, C., Palme, R., Belzung, C. Multifaceted strain-specific effects in a mouse model of depression and of antidepressant reversal. Psychoneuroendocrinology. 33 (10), 1357-1368 (2008).
- Dalla, C., Pitychoutis, P. M., Kokras, N., Papadopoulou-Daifoti, Z. Sex differences in animal models of depression and antidepressant response. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 106 (3), 226-233 (2010).
- Mutlu, O., Gumuslu, E., Ulak, G., Celikyurt, I. K., Kokturk, S., Kır, H. M., Akar, F., Erden, F. Effects of fluoxetine, tianeptine and olanzapine on unpredictable chronic mild stress-induced depression-like behavior in mice. Life Sci. 91 (25-26), 1252-1262 (2012).
- Gumuslu, E., Mutlu, O., Sunnetci, D., Ulak, G., Celikyurt, I. K., Cine, N., Akar, F. The effects of tianeptine, olanzapine and fluoxetine on the cognitive behaviors of unpredictable chronic mild stress-exposed mice. Drug Res (Stuttg). 63 (10), 532-539 (2013).
- Isingrini, E., Belzung, C., Freslon, J. L., Machet, M. C., Camus, V. Fluoxetine effect on aortic nitric oxide-dependent vasorelaxation in the unpredictable chronic mild stress model of depression in mice. Psychosom Med. 74 (1), 63-72 (2012).
- Ripoll, N., David, D. J., Dailly, E., Hascoët, M., Bourin, M. Antidepressant-like effects in various mice strains in the tail suspension test. Behav Brain Res. 143, 193-200 (2003).
- Komada, M., Takao, K., Miyakawa, T. Elevated plus maze for mice. J Vis Exp. (22), 1088 (2008).
- Golbidi, S., Frisbee, J. C., Laher, I. Chronic stress impacts the cardiovascular system: animal models and clinical outcomes. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. , (2015).
