A طريقة المثلثية نمذجة الموسمية التغيير تظاهر مع التصلب المتعدد الانتكاس البيانات
Summary
Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude.
Abstract
This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to 55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 clinical centers across 20 countries located in both hemispheres. Central to the success of this method was the strategic use of plot analysis to guide and corroborate the statistical regression modelling. Initial plot analysis was necessary for establishing realistic hypotheses regarding the presence and structural form of seasonal and latitudinal influences on relapse probability and then testing the performance of the resultant models. Trigonometric regression was then necessary to quantify these relationships, adjust for important confounders and provide a measure of certainty as to how plausible these associations were. Synchronization of graphing techniques with regression modelling permitted a systematic refinement of models until best-fit convergence was achieved, enabling novel inferences to be made regarding the independent influence of both season and latitude in predicting relapse onset timing in MS. These methods have the potential for application across other complex disease and epidemiological phenomena suspected or known to vary systematically with season and/or geographic location.
Introduction
والانتكاس الشكل الأكثر شيوعا من مرض التصلب المتعدد (MS) المحول التصلب المتعدد (RRMS). يتميز RRMS التي كتبها تدهور في نوعية العرضية في وظيفة الجهاز العصبي، تليها الانتعاش الجزئي أو الكامل. على الصعيد العالمي، وحدوث وانتشار MS تزيد مع زيادة المسافة بعيدا عن خط الاستواء في كل من نصفي الكرة الأرضية. 3/1 سواء وتيرة الأحداث الانتكاس التي تحدث على وجه التحديد في RRMS تختلف أيضا مع خط العرض، وإذا كان هناك أي التفاوت الموسمي الأساسي في أي من هذه جمعية، لا يزال غير واضح. لدراسات تاريخ استكشاف موسمية في توقيت الانتكاس اقتصرت على مراكز سريرية واحدة، مما يحد من أي استنتاجات بشأن الاتجاهات الموسمية في توقيت الانتكاس إلى المواقع الجغرافية الانفرادي، وبالتالي غير قادرة على استكشاف التأثيرات العرضية أوسع. وقد تم 4-14 هذه الدراسات محدودة مزيدا من عينة صغيرة أحجام البيانات والانتكاس متفرق. A 2000 الفوقية تحليل عشر دراسات من مراكز السريرية في اليورومكتب مستشار رئيس الوزراء، والولايات المتحدة وكندا، حيث شملت كل دراسة ما لا يقل عن ثلاثين حالة الإبلاغ عن الموسم من بداية الانتكاسات، وصفت اتجاه الموسمية واضح في توقيت بداية الانتكاس، مع الانتكاسات وتبلغ ذروتها في فصلي الربيع ومع حوض الشتاء 4 . وقد لوحظت اتجاهات الدورية السنوية مماثلة في بداية في احقة، وإن كان أصغر والدراسات في كل من اليابان واسبانيا 16 15. ومع ذلك، فشلت دراسة الولايات المتحدة الأمريكية مقارنة لإثبات هذا النمط 17. حتى الآن، هذه الدراسات والملاحظات اقتصرت على نصف الكرة الشمالي. مجموعة الدراسة MSBase مؤخرا بتحليل مجموعة بيانات عالمية كبيرة من الانتكاسات MS عبر نصفي الكرة الأرضية الشمالي والجنوبي لاستكشاف الاتجاهات الموسمية في توقيت بداية الانتكاس بالإضافة إلى التأثيرات العرضية على العلاقة بين احتمال الذروة الانتكاس والأشعة فوق البنفسجية الموسمية (الأشعة فوق البنفسجية) حوض 18 . الوسطى إلى هذه الأساليب كان تطبيق الانحدار مثلثيلتصور وتقييم الاتجاهات في توقيت الانتكاس بداية والأشعة فوق البنفسجية التوزيعات.
وكان الهدف العام من هذه الدراسة لاختبار الفرضية القائلة بأن التغير الزمني في توقيت بداية الانتكاس في MS اختلفت متوقع مع الموسم في كل من نصفي الكرة الأرضية الشمالي والجنوبي وتأثر هذا موسمية من قبل العرض. والأساس المنطقي لاستخدام النمذجة مثلثي للتحقيق في هذه المسائل مرونته لوصف الظواهر سنتين أو ثلاثة الأبعاد التي يعرف أو يشتبه في وصف منفصلة ويمكن التنبؤ بها ومتسقة الأشكال أو الأنماط، مثل دورة السنوية للقمم وقيعان شيوعا لوحظ في الظواهر البيولوجية أو وبائية تمتلك موسمية. 19-22 عيوب التقليدية السلاسل الزمنية ويحلل، بما في ذلك تحليل فورييه، على افتراض وغالبا ما تتميز هذه السلسلة الوقت من خلال العمليات العشوائية. 21،23،24 على النقيض من ذلك، دمج الدوال المثلثية طn لنموذج الانحدار نوع له ميزة على حد سواء الاستكشاف تسهيل هياكل منتظمة ومنهجية في البيانات الدورية بينما تستغل هيكل نموذج الانحدار لاستكشاف يرتبط أخرى أو ضبط الإرباك موسمية.
وقد سبق استخدام الانحدار مثلثي على نطاق واسع في الأدب الوبائي الطبي لاستكشاف الزمني في موضوعات متنوعة المعدية الكشف عن تفشي المرض، ودور إيقاعات الساعة البيولوجية في كل شيء من الاستقلال الذاتي خلل الجهاز العصبي إلى الخدج المشيمة انفصال حتى يرتبط الموسمية من التشوهات الخلقية وتوقيت من العروض من الحوادث والطوارئ. وعادة ما يتطلب 25-32 مثل النمذجة حجم العينة أكبر من أكثر تقليدية السلاسل الزمنية تحليلات وعلى هذا النحو هذه هي المرة الأولى التي يتم فيها تطبيقه على مجموعة بيانات عالمية للMS الانتكاس البداية. الانحدار مثلثي كما هو موضح هنا هو أداة مناسبة للمحققين استكشاف أي فتاهenomena الذي يعرف أو يشتبه في ركوب الدراجات بشكل منتظم على مر الزمن. لا يمكن إلا أن هذه النماذج مساعدة في تشخيص وتصور هذه الأنماط، فإنه يسمح أيضا للمستخدم استكشاف السائقين ويرتبط من هذه الاتجاهات المحتملة.
وفيما يتعلق مثال محدد من MS بداية الانتكاس المعروضة هنا، واستخدام مبعثر والمؤامرات المتبقية لتصور وتقييم مدى الارتباط الوثيق استمارة نموذجية مثلثي افترض يناسب يشكل بيانات خطوة حاسمة في تحديد ما يلي: 1) ما إذا كانت البيانات وحظ توفر ما يكفي من الأدلة لدعم فرضية موسمية أو الاتجاهات الزمنية الأخرى في توقيت بداية الانتكاس. و 2) ما إذا كان التردد وترتيب الوظائف الجيب وجيب التمام التي تحدد نموذج مثلثي معين كافية للسماح استخدام هذا النموذج لالاستدلال والتنبؤ لاحق. يسمح النمذجة الانحدار أيضا الرقابة على الإرباك الهامة من أي تأثير الموسمية أو خطوط العرض الملحوظ مثل مستوى المريضالنزعات للانتكاس، وخاصة العوامل التي في حد ذاتها هي المرة متفاوتة مثل مدة التعرض قبل الانتكاس إلى المخدرات المعدلة للمرض (DMD) العلاج. عزل تنبؤ ويرتبط من الانتكاس توقيت بدء في MS الجغرافية والزمنية مستقلة لديه القدرة على توجيه التحقيق البيولوجي في آليات الأحداث الانتكاس والتي بدورها قد يسترشد بها في وضع التدخلات العلاجية المستقبلية الهادفة إلى منع أو تأخير تفاقم المرض.
وMSBase التسجيل
كانت مصادر مرضى التصلب المتعدد المساهمة بيانات الانتكاس إلى هذا التحليل من التسجيل MSBase الدولي. أنشئت في عام 2004، وسجل على المقارنة طوليا الديموغرافي، نشاط المرض والفحص السريري وخصائص التحقيق والمقاييس من بالتراضي المرضى الذين يراجعون عيادة MS باستخدام نظام الذي تملكه وتديره الطبيب على شبكة الإنترنت. 33 مركزا الأعضاء تتبع protoc المشتركرأ يحدد الحد الأدنى للبيانات المطلوبة ليتم تحميلها على فترات منتظمة وافقت على ضمان باستمرار ومستقبلي تجميع بيانات نتائج مثل الأحداث الانتكاس. يتم تضمين تاريخ بداية الانتكاس الحد الأدنى الإلزامي متغير البيانات. وبالإضافة إلى ذلك يتم جمع البيانات السريرية ذات الصلة المرتبطة بهذه الأحداث الانتكاس عادة بما في ذلك العلاج كورتيكوستيرويد ونظام وظيفي المتضررة. استخدام نظام عماد مشترك دخول المزيد من البيانات يضمن اتباع نهج موحد عبر مراكز لجمع البيانات وإعداد التقارير. يحمل هذا المشروع موافقة لجنة أخلاقيات البحوث البشرية أو الإعفاء في كل مركز المساهمة. الموافقة المستنيرة وفقا للقوانين المحلية من جميع المرضى المدرجة في تحليل إلزامي.
معايير الاشتمال
أدرجت ما مجموعه 9811 مريضا المساهمة 32762 الأحداث الانتكاس في التحليل. مراكز MS السريري مع ما لا يقل عن 20 مريضا مسجل افقت، uploaكانت دائرة التنمية الاقتصادية وتعقبها في التسجيل اعتبارا من 1 الحادي ديسمبر 2013 (تاريخ تجميع البيانات) مؤهلة للإدراج في التحليل. لضمان أن جميع الأحداث الانتكاس المدرجة في تحليل لوحظت مستقبلي، الانتكاس فقط بتاريخ onsets اللاحقة لأول تقييم العجز المريض المسجلة (باستخدام Kurtzke الإعاقة الموسع وضع علامة (EDSS)) تم تضمينها في التحليل. جميع المرضى المساهمة البيانات انتكاسة لتحليل راض معايير التشخيص رسمية لMS. 34،35
مقاييس النتائج
تعتبر هذه الدراسة اثنين من النتائج الأولية: 1) ما إذا كان هناك الاختلاف الزمني في احتمال بداية الانتكاس على مستوى الموقع الجغرافي، في نصف الكرة الأرضية و / أو على الصعيد العالمي؛ و 2) ما إذا كانت هناك علاقة بين خطوط الطول والتأخر، منذ أشهر، بين توقيت الأشعة فوق البنفسجية حوض الموسمية واللاحق الذروة الانتكاس تاريخ الاحتمال. مجموعة hypothe MSBase دراسةالحجم أن المستويات المطلقة فيتامين D أقل في مناطق ابعد عن خط الاستواء، والمكان المحدد السكان الموسميين مستوى فيتامين nadirs D من المرجح التوصل إليها في وقت سابق عقب الانقلاب الشتوي في تلك المواقع البعيدة، ثم تأثير انخفاض مستويات فيتامين D على زيادة MS أن احتمال الانتكاس يصف بالمثل هذه الأنماط الزمنية والعرضية.
تعريف وتواريخ الانتكاس
وقد عرف انتكاسة كما حدوث أعراض جديدة أو تفاقم الأعراض الحالية المستمرة لمدة 24 ساعة على الأقل، في حالة عدم وجود المرض المتزامنة أو حمى، وتحدث 30 يوما على الأقل بعد هجوم سابق. وقد سبق تطبيق هذا التعريف في تحليل الانتكاس النمط الظاهري MSBase 36 وفترة المتابعة لكل مريض مؤهل عبر التي يمكن ملاحظة الأحداث الانتكاس تم تعريفها على أنها فترة تمتد من تاريخ التقييم EDSS الأول حتى تاريخ أحدثهاسجلت تقييم EDSS في التسجيل المسبق للبيانات من استخراج البيانات وتجميعها. في الحالات التي كان اليوم المحدد لبداية الانتكاس غير متوفرة أو غير قادرة على أن تحدد لشهر معين والعيادات تستخدم إما الحادي 1 أو 15 يوم التاسع من الشهر كموعد الافتراضية. من 32762 الانتكاسات التي تم تحليلها في هذا التقرير، 7913 (24.2٪) و4594 (14.0٪) سجلت يوم 1 الحادي و15 عشر من شهر على التوالي، أعلى بكثير من سجلت النسب في أي يوم آخر من شهر والتي تراوحت من 0.8٪ خلال 5.6٪. لتصحيح هذا، الانتكاسات المسجلة في أي من تم اختيارهم بصورة عشوائية الحادي 1 من 15 يوم التاسع من الشهر إلى اليوم ضمن فترة 15 يوما جانبي كل من هذه التواريخ الافتراضية. وأكد صحة الداخلية لهذا النهج من خلال تحليلات الحساسية التي أظهرت أن التقديرات غرار من تاريخ الانتكاس ذروة تحت التاريخ الافتراضي العشوائية لا يختلف كثيرا عن وزارة الدفاعشرم باستخدام ذكرت الأصلي مواعيد أو استبعاد مواعيد الافتراضي تماما.
Protocol
Representative Results
Discussion
بروتوكول الموصوفة هنا تفاصيل تقنية الانحدار تستند منهجية، مسترشدة تحليل مؤامرة البصرية، والبيانات الانتكاس بداية MS العالمية. فإنه يأخذ كنقطة انطلاق تحليل وصفي بسيط نسبيا من البيانات الانتكاس من 20 بلدا في جميع أنحاء نصفي الكرة الأرضية، مما يتيح للمستخدم استكشاف ال?…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
The authors would like to thank Ivan Hanigan for his support in extracting and interpreting the ultraviolet radiation satellite data. The work was supported by the NHMRC Career Development Award (Clinical) to HB [ID628856], NHMRC Project Grant [1032484], NHMRC Center for Research Excellence [Grant ID 1001216] and the MSBase Foundation. The MSBase Foundation is a not-for-profit organization that receives support from Merck Serono, Biogen Idec, Novartis Pharma, Bayer-Schering, Sanofi-Aventis and BioCSL. RL is supported by a NHMRC Career Development Award [ID 1004898].
Materials
| Stata SE Version 13 | StataCorp, College Station, Texas | Version 13 | Statistical analysis software used for analysis |
| Microsoft Excel 2010 | Microsoft | 2010 | Spreadsheet program for calendar date look-up |
Riferimenti
- Simpson, S., Blizzard, L., Otahal, P., Van der Mei, I., Taylor, B. Latitude is significantly associated with the prevalence of multiple sclerosis: a meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 82 (10), 1132-1141 (2011).
- Risco, J., et al. Latitudinal prevalence gradient of multiple sclerosis in Latin America. Mult Scler. 17 (9), 1055-1059 (2011).
- Hollingworth, S., Walker, K., Page, A., Eadie, M. Pharmacoepidemiology and the Australian regional prevalence of multiple sclerosis. Mult Scler. 19 (13), 1712-1716 (2013).
- Jin, Y., de Pedro-Cuesta, J., Soderstrom, M., Stawiarz, L., Link, H. Seasonal patterns in optic neuritis and multiple sclerosis: a meta-analysis. J Neurol Sci. 181 (1), 56-64 (2000).
- Bamford, C. R., Sibley, W. A., Thies, C. Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in Arizona. Neurol. 33 (6), 697-701 (1983).
- Bisgard, C. Seasonal variation in disseminated sclerosis (Danish). Ugeskrift for Laeger. 152 (16), 1160-1161 (1990).
- Callaghan, T. S. Multiple sclerosis and sinusitis. Lancet. 328 (8499), 160-161 (1986).
- Gay, D., Dick, G., Upton, G. Multiple sclerosis associated with sinusitis: a case-controlled study in general practice. Lancet. 327 (8485), 815-819 (1986).
- Goodkin, D. E., Hertsgaard, D. Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in North Dakota. Arch Neurol. 46 (9), 1015-1018 (1989).
- Hopkins, C. E., Swank, R. L. Multiple sclerosis and the local weather. Arch Neurol. 74 (2), 203-207 (1955).
- O’Reilly, M. A. R., O’Reilly, P. M. R. Temporal influences on relapses of multiple sclerosis. Eur Neurol. 31 (6), 391-395 (1991).
- Schapira, K. The seasonal incidence of onset and exacerbations in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiat. 22 (4), 285 (1959).
- Sibley, W. A., Foley, J. M. Seasonal variation in multiple sclerosis and retrobulbar neuritis in Northeastern Ohio. Trans Am Neurol Assoc. 90, 295-297 (1965).
- Sosa, E. M., Betancor, L. P., Rosas, C., Navarro, M. C. Multiple sclerosis in the province of Las Palmas (Spanish). Archivos de Neurobiologia. 46 (3), 161-166 (1982).
- Ogawa, G., Mochizuki, H., Kanzaki, M., Kaida, K., Motoyoshi, K., Kamakura, K. Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in Japan. Neurol Sci. 24 (6), 417-419 (2004).
- Abella-Corral, J., Prieto, J. M., Dapena-Bolaño, D., Iglesias-Gòmez, S., Noya-Garcìa, M., Lema, M. Seasonal variations in the outbreaks in patients with multiple sclerosis. Rev Neurol. 40 (7), 394-396 (2004).
- Koziol, J. A., Feng, A. C. Sesonal variations in exacerbations and MRI parameters in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neuroepidemiology. 23 (5), 217-223 (2004).
- Spelman, T., et al. Seasonal variation of relapse rate in multiple sclerosis is latitude dependent. Ann Neurol. 76 (6), 880-890 (2014).
- Gallier, J. H. . Curves and surfaces in geometric modeling: theory and algorithms. , (2000).
- Agoston, K. Computer Graphics and Geometric Modelling: Implementation & Algorithms. Springer Science & Business Media. , (2005).
- Cox, N. J. Speaking Stata: in praise of trigonometric predictors. Stata Journal. 6 (4), 561-579 (2006).
- Bhaskaran, K., Gasparrini, A., Hajat, S., Smeeth, L., Armstrong, B. Time series regression studies in environmental epidemiology. Int J Epidemiol. , (2013).
- Bracewell, R. N. . The Fourier Transform and Its Applications. , (2000).
- Korner, T. W. . Fourier Analysis. , (1998).
- Rigdon, S. E., et al. Detection of Outbreak Signals Using R. Online J Public Health Inform. 6 (1), (2014).
- Ziemssen, T., Reimann, M., Gasch, J., Rüdiger, H. Trigonometric regressive spectral analysis: an innovative tool for evaluating the autonomic nervous system. J Neural Transm. 120 (1), 27-33 (2013).
- Luque-Fernandez, M. A., et al. Absence of circadian rhythms of preterm premature rupture of membranes and preterm placental abruption. Ann Epidemiol. 24 (12), 882-887 (2014).
- Luteijn, J. M., et al. Seasonality of congenital anomalies in Europe. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 100 (4), 260-269 (2014).
- Giardini, V., Russo, F. M., Ornaghi, S., Todyrenchuk, L., Vergani, P. Seasonal impact in the frequency of isolated spina bifida. Prenat Diagn. 33 (10), 1007-1009 (2013).
- Eghtesady, P., Brar, A., Hall, M. Seasonality of hypoplastic left heart syndrome in the United States: A 10-year time-series analysis. J Thorac Cardiovasc Surg. 141 (2), 432-438 (2011).
- Abiona, T. O., Adebowale, S. A., Fagbamigbe, A. F. Time Series Analysis of Admission in the Accident and Emergency Unit of University College Hospital, Ibadan, Southwestern Nigeria. Am. J. Comput. Appl. Math. 2 (1), 1-9 (2012).
- Cantwell, K., Dietze, P., Morgans, A. E., Smith, K. Ambulance demand: random events or predicable patterns?. Emerg Med J. 30 (11), 883-887 (2012).
- Butzkueven, H., et al. MSBase: an international, online registry and platform for collaborative outcomes research in multiple sclerosis. Mult Scler. 12 (6), 769-774 (2006).
- Poser, C. M., et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol. 13 (3), 227-231 (1983).
- McDonald, W. I., et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol. 50 (1), 121-127 (2001).
- Kalincik, T., et al. Risk of relapse phenotype recurrence in multiple sclerosis. Mult Scler. , (2014).
- D’Agostino, R. B., Belanger, A. J., D’Agostino, R. B. A suggestion for using powerful and informative tests of normality. Am Stat. 44 (4), 316-321 (1990).
- Gould, W. W., Rogers, W. H. Summary of tests for normality. Stata Technical Bulletin. 3, 20-23 (1991).
- Stolwijk, A. M., Straatman, H., Zielhuis, G. A. Studying seasonality by using sine and cosine functions in regression analysis. J Epidemiol Community Health. 53 (4), 235-238 (1999).
- Brookhart, M. A., Rothman, K. J. Simple estimators of the intensity of seasonal occurrence. BMC Med Res Methodol. 8 (1), 67 (2008).
- Fernández-Durán, J. J., Gregorio-Domìnguez, M. M. Testing for seasonality using circular distributions based on non-negative trigonometric sums as alternative hypotheses. Stat Methods Med Res. 23 (3), 279-292 (2011).
- Lemire, J. M., Archer, D. C., Beck, L., Spiegelberg, H. L. Immunosuppressive actions of 1,25-dihydroxyvitamin D3: preferential inhibition of Th1 functions. J Nutr. 125, 1704S-1708S (1995).
- Tsoukas, C. D., et al. Inhibition of interleukin-1 production by 1,25-dihydroxyvitamin D3. J Clin Endocrinol Metab. 69 (1), 127-133 (1989).
- Lemire, J. M. Immunomodulatory actions of 1,25-dihydroxyvitamin D3. J Steroid Biochem Mol Biol. 53 (1-6), 599-602 (1995).
- van Etten, E., Mathieu, C. Immunoregulation by 1,25-dihydroxyvitamin D3: basic concepts. J Steroid Biochem Mol Biol. 97 (1-2), 93-101 (2005).
- Tsoukas, C. D., Provvedini, D. M., Manolagas, S. C. 1,25-dihydroxyvitamin D3: a novel immunoregulatory hormone. Science. 224 (4656), 1438-1440 (1984).
- Smolders, J., Menheere, P., Kessels, A., Damoiseaux, J., Hupperts, R. Association of vitamin D metabolite levels with relapse rate and disability in multiple sclerosis. Mult Scler. 14 (9), 1220-1224 (2008).
- Provvedini, D. M., Manolagas, S. C. 1 Alpha,25-dihydroxyvitamin D3 receptor distribution and effects in subpopulations of normal human T lymphocytes. J Clin Endocrinol Metab. 68 (4), 774-779 (1989).
- Provvedini, D. M., Tsoukas, C. D., Deftos, L. J., Manolagas, S. C. 1 alpha,25-Dihydroxyvitamin D3-binding macromolecules in human B lymphocytes: effects on immunoglobulin production. J Immunol. 136 (8), 2734-2740 (1986).
