मल्टीपल स्केलेरोसिस पलटा डेटा के साथ प्रदर्शन मौसमी बदलाव के त्रिकोणमितीय मॉडलिंग की एक विधि
Summary
Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude.
Abstract
This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to 55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 clinical centers across 20 countries located in both hemispheres. Central to the success of this method was the strategic use of plot analysis to guide and corroborate the statistical regression modelling. Initial plot analysis was necessary for establishing realistic hypotheses regarding the presence and structural form of seasonal and latitudinal influences on relapse probability and then testing the performance of the resultant models. Trigonometric regression was then necessary to quantify these relationships, adjust for important confounders and provide a measure of certainty as to how plausible these associations were. Synchronization of graphing techniques with regression modelling permitted a systematic refinement of models until best-fit convergence was achieved, enabling novel inferences to be made regarding the independent influence of both season and latitude in predicting relapse onset timing in MS. These methods have the potential for application across other complex disease and epidemiological phenomena suspected or known to vary systematically with season and/or geographic location.
Introduction
मल्टिपल स्क्लेरोसिस का सबसे सामान्य रूप (एमएस) मल्टीपल स्केलेरोसिस (RR एम्एस) प्रेषक relapsing है। RR एम्एस आंशिक या पूरी तरह ठीक होने के द्वारा पीछा स्नायविक समारोह में प्रासंगिक deteriorations, की विशेषता है। विश्व स्तर पर, एमएस की घटनाओं और प्रसार RR एम्एस में विशेष रूप से होती है कि डूबने की घटनाओं की आवृत्ति भी अक्षांश के साथ बदलती हैं या नहीं। दोनों गोलार्द्धों में भूमध्य रेखा से दूर दूरी बढ़ाने के साथ 1-3 बढ़ाने के लिए, और ऐसे किसी में किसी भी अंतर्निहित मौसमी बदलाव है कि क्या एसोसिएशन, अस्पष्ट बनी हुई है। डूबने समय में मौसम की खोज की तारीख पढ़ाई के लिए एकान्त भौगोलिक स्थानों के लिए पलटा समय में मौसमी रुझान और पता लगाने के लिए इस प्रकार असमर्थ व्यापक अक्षांशीय प्रभावों के बारे में कोई अनुमान को सीमित करने, एकल नैदानिक केन्द्रों तक ही सीमित कर दिया गया है। 4-14 इन अध्ययनों से आगे छोटा सा नमूना द्वारा सीमित कर दिया गया है आकार और विरल पतन डेटा। निम्न में नैदानिक केन्द्रों से दस अध्ययनों के सन् 2000 के एक मेटा-विश्लेषणope, प्रत्येक अध्ययन सीजन की शुरुआत relapses की रिपोर्टिंग तीस मामलों की एक न्यूनतम शामिल है, जहां संयुक्त राज्य अमेरिका और कनाडा, वसंत ऋतु में बढ़ता जा relapses के साथ और एक सर्दियों गर्त 4 के साथ, पतन शुरू होने के समय में एक स्पष्ट मौसमी प्रवृत्ति वर्णित । शुरुआत में इसी प्रकार के चक्रीय वार्षिक प्रवृत्तियों जापान में 15 और स्पेन 16 दोनों में छोटे, अध्ययन हालांकि, बाद में देखा गया है। हालांकि, एक तुलनीय संयुक्त राज्य अमेरिका के अध्ययन इस पैटर्न में 17 की पुष्टि करने में विफल रहा। तिथि करने के लिए, इन अध्ययनों और टिप्पणियों उत्तरी गोलार्द्ध के लिए सीमित कर दिया गया है। MSBase अध्ययन समूह ने हाल ही में पीक पतन संभाव्यता और मौसमी पराबैंगनी विकिरण (UVR) गर्त 18 के बीच के रिश्ते पर अक्षांशीय प्रभावों के अलावा पतन शुरू होने के समय में मौसमी रुझान का पता लगाने के लिए दोनों उत्तरी और दक्षिणी गोलार्द्धों भर में एमएस relapses की एक बड़ी वैश्विक डाटासेट विश्लेषण किया । इन तरीकों के लिए केंद्रीय त्रिकोणमितीय प्रतिगमन का आवेदन किया गया थाकल्पना और पतन शुरू होने और UVR वितरण के समय में प्रवृत्तियों का मूल्यांकन करने के लिए।
इस अध्ययन के समग्र लक्ष्य एमएस में डूबने शुरुआत के समय में बदलाव अस्थायी उत्तरी और दक्षिणी गोलार्द्धों दोनों में मौसम के साथ जाहिर विविध परिकल्पना है कि परीक्षण करने के लिए गया था और इस मौसम अक्षांश से प्रभावित था। इन सवालों की जांच करने के लिए त्रिकोणमितीय मॉडलिंग के उपयोग के लिए तर्क जैसे कि आमतौर पर चोटियों और troughs की वार्षिक चक्र के रूप में जाना जाता है या, असतत उम्मीद के मुताबिक है और लगातार आकार या पैटर्न का वर्णन करने के संदेह कर रहे हैं कि दो या तीन आयामी घटना निस्र्पक के लिए अपने लचीलापन था मैं इसके विपरीत, 21,23,24। पारंपरिक समय श्रृंखला का एक नुकसान, फूरियर विश्लेषण सहित, विश्लेषण करती 19-22 उस समय श्रृंखला अक्सर stochastic प्रक्रियाओं की विशेषता है अनुमान है। जैविक या महामारी विज्ञान घटनाएं रखने मौसम में मनाया को शामिल त्रिकोणमितीय कार्योंएक प्रतिगमन प्रकार के मॉडल Nto अन्य संबद्ध पता लगाने या मौसम की confounders के लिए समायोजित करने के लिए प्रतिगमन मॉडल संरचना का शोषण whilst के आवधिक डेटा में नियमित और व्यवस्थित संरचनाओं के दोनों को सुविधाजनक बनाने के अन्वेषण का लाभ दिया है।
त्रिकोणमितीय प्रतिगमन पहले से विविध संक्रामक रोग फैलने का पता लगाने, जन्मजात विकृतियों और समय की मौसमी संबद्ध के माध्यम से अपरिपक्व अपरा एकाएक को स्वायत्त तंत्रिका प्रणाली में शिथिलता से सब कुछ में circadian लय की भूमिका जैसे विषयों में सामयिक पता लगाने के लिए चिकित्सा महामारी विज्ञान साहित्य में व्यापक रूप से इस्तेमाल किया गया है दुर्घटना और आपातकालीन की प्रस्तुतियों की। 25-32 ऐसी मॉडलिंग के लिए आम तौर पर पारंपरिक समय श्रृंखला का विश्लेषण करती है और अधिक से बड़ा नमूना आकार की मांग है और इस तरह के रूप में यह एमएस पतन शुरू होने के एक वैश्विक डाटासेट करने के लिए लागू किया गया है पहली बार है। यहाँ के रूप में वर्णित त्रिकोणमितीय प्रतिगमन किसी भी पीएच की खोज जांचकर्ताओं के लिए उपयुक्त उपकरण हैयोजनाबद्ध तरीके से समय के साथ करने के लिए जाना जाता है या साइकिल चालन का संदेह है जो enomena। इतना ही नहीं इस तरह मॉडलिंग मदद की विशेषताएँ और इसे आगे भी संभावित चालकों और इन प्रवृत्तियों की संबद्ध पता लगाने के लिए उपयोगकर्ता परमिट, इन नमूनों की कल्पना कर सकते हैं।
1) मनाया डेटा का समर्थन करने के लिए पर्याप्त सबूत उपलब्ध कराने के लिए कि क्या: कल्पना और बारीकी से कैसे एक धारणा त्रिकोणमितीय मॉडल फार्म डेटा का निर्धारण करने में महत्वपूर्ण कदम का गठन फिट बैठता है का आकलन करने के लिए एमएस पतन यहाँ प्रस्तुत शुरुआत, बिखराव के उपयोग और अवशिष्ट भूखंडों का विशिष्ट उदाहरण के बारे में मौसमी या पतन शुरू होने के समय में अन्य अस्थायी प्रवृत्तियों में से एक परिकल्पना; और 2) एक विशेष त्रिकोणमितीय मॉडल को परिभाषित जो ज्या और कोज्या कार्यों की आवृत्ति और व्यवस्था के बाद के निष्कर्ष और भविष्यवाणी के लिए इस मॉडल के उपयोग की अनुमति के लिए पर्याप्त है या नहीं। प्रतिगमन मॉडलिंग भी इस तरह के रोगी स्तर के रूप में किसी भी मनाया मौसमी या अक्षांशीय प्रभाव के महत्वपूर्ण confounders के लिए नियंत्रण परमिटपतन के लिए प्रवृत्तियों, खुद को रोग-संशोधित दवा (डीएमडी) के इलाज के लिए पूर्व डूबने जोखिम की अवधि के रूप में ऐसे समय-अलग कर रहे हैं, जो विशेष रूप से कारक हैं। स्वतंत्र भौगोलिक और लौकिक भविष्यवक्ताओं और एमएस में डूबने शुरुआत समय की संबद्ध अलग बारी में रोकने या रोग गहरा में देरी करने के उद्देश्य से भविष्य इलाज के उपायों के विकास को सूचित कर सकता है, जो डूबने की घटनाओं के तंत्र में जैविक जांच मार्गदर्शन करने की क्षमता है।
MSBase रजिस्ट्री
इस विश्लेषण के पतन डेटा योगदान एमएस रोगियों अंतरराष्ट्रीय MSBase रजिस्ट्री से sourced रहे थे। 2004 में स्थापित, रजिस्ट्री अनुलंबीय जनसांख्यिकीय, रोग गतिविधि, नैदानिक परीक्षा और जांच विशेषताओं और एक इंटरनेट आधारित, चिकित्सक के स्वामित्व और ऑपरेशन सिस्टम का उपयोग एमएस क्लिनिक में भाग लेने के रोगियों की सहमत से मेट्रिक्स collates। 33 सदस्य केन्द्रों एक आम protoc का पालन करेंआवश्यक न्यूनतम डाटासेट को परिभाषित करता है कि राजभाषा ऐसे डूबने की घटनाओं के रूप में परिणाम डेटा लगातार और भावी संकलित कर रहे हैं सुनिश्चित करने के लिए सहमत हुए नियमित अंतराल पर अपलोड किया जाना है। पतन शुरू होने की तिथि के एक अनिवार्य न्यूनतम डाटासेट चर के रूप में शामिल किया गया है। इसके अलावा इन डूबने की घटनाओं के साथ जुड़े प्रासंगिक नैदानिक डेटा सामान्यतः corticosteroid उपचार और प्रभावित कार्यात्मक प्रणाली सहित एकत्र किया जाता है। आगे आम iMed डेटा प्रविष्टि प्रणाली के उपयोग के डेटा संग्रह और रिपोर्टिंग करने के लिए केंद्रों में एक एकीकृत दृष्टिकोण सुनिश्चित करता है। इस परियोजना के प्रत्येक योगदान केंद्र में मानव अनुसंधान आचार समिति के अनुमोदन या छूट रखती है। सभी रोगियों से स्थानीय कानूनों के अनुसार अवगत सहमति विश्लेषण अनिवार्य है में शामिल थे।
शामिल करने के मापदंड
32,762 डूबने की घटनाओं का योगदान 9811 रोगियों की कुल विश्लेषण में शामिल थे। क्लीनिकल एमएस सहमति 20 पंजीकृत रोगियों की एक न्यूनतम के साथ केन्द्रों, uploaदेद और 1 दिसंबर 2013 (डेटा संकलन की तारीख) के रूप में रजिस्ट्री में ट्रैक विश्लेषण में शामिल किए जाने के लिए पात्र थे। सभी डूबने की घटनाओं भावी मनाया गया विश्लेषण में शामिल सुनिश्चित करने के लिए, केवल onsets विश्लेषण में शामिल किया गया (Kurtzke विस्तारित विकलांगता स्थिति स्कोर (EDSS) का उपयोग) पहले दर्ज रोगी विकलांगता आकलन करने के बाद दिनांकित पलटा। विश्लेषण के पतन डेटा योगदान सभी रोगियों एमएस के लिए औपचारिक नैदानिक मानदंडों से संतुष्ट हैं। 34,35
परिणाम के उपाय
इस अध्ययन में दो प्राथमिक परिणामों पर विचार: 1) भौगोलिक स्थिति, विश्व स्तर पर गोलार्द्ध और / या के स्तर पर पतन शुरू होने की संभावना में बदलाव अस्थायी नहीं था या नहीं; और 2) महीने में अक्षांश और अंतराल के बीच एक रिश्ता मौसमी UVR गर्त के समय और बाद में चोटी के पतन संभावना तारीख के बीच, वहाँ गया था या नहीं। MSBase अध्ययन समूह hypotheके रूप में पूर्ण विटामिन डी का स्तर आगे दूर भूमध्य रेखा और स्थान विशेष मौसमी जनसंख्या के स्तर विटामिन डी nadirs से इस तरह की संभावना बाहर स्थानों में सर्दियों संक्रांति के बाद पहले तक पहुँच रहे हैं क्षेत्रों में कम कर रहे हैं कि आकार में वृद्धि हुई, एमएस पर कम विटामिन डी का स्तर के तत्कालीन प्रभाव डूबने संभावना इसी तरह ऐसे लौकिक और अक्षांशीय पैटर्न का वर्णन होगा।
पलटा परिभाषा और तारीखें
एक पलटा नया लक्षण या समवर्ती बीमारी या बुखार के अभाव में, कम से कम 24 घंटे के लिए बने मौजूदा लक्षण का गहरा की घटना के रूप में परिभाषित किया गया है, और पिछले एक हमले के बाद कम से कम 30 दिनों में होने वाली थी। इस परिभाषा के पहले एक MSBase पतन फेनोटाइप विश्लेषण में लागू किया गया है। 36 डूबने की घटनाओं सबसे हाल ही में की तारीख करने के माध्यम से पहली EDSS मूल्यांकन की तिथि फैले अवधि के रूप में परिभाषित किया गया था मनाया जा सकता है, जो भर में प्रत्येक पात्र रोगी के लिए अनुवर्ती अवधिEDSS आकलन डेटा निकालने और संकलन के डेटा करने से पहले रजिस्ट्री में दर्ज की गई। पतन शुरू होने की सटीक दिन एक विशेष माह के लिए निर्धारित किया जा करने के लिए अनुपलब्ध या असमर्थ था जहां उदाहरणों में, क्लीनिक 1 सेंट या डिफ़ॉल्ट तारीखों के रूप में महीने के 15 वें दिन भी इस्तेमाल किया। इस रिपोर्ट में विश्लेषण 32,762 relapses की, 7913 (24.2%) और 4594 (14.0%), क्रमशः महीने की 1 और 15 वें दिन पर दर्ज किए गए अनुपात लेकर जो महीने के किसी भी दूसरे दिन पर दर्ज की तुलना में काफी अधिक 0.8% से 5.6% के माध्यम से। इस के लिए सही है, पर दर्ज relapses या तो महीने के 15 वें दिन के 1 सेंट इन दोनों डिफ़ॉल्ट तारीखों की एक 15 दिन के अंतराल के दोनों ओर के भीतर एक दिन यादृच्छिक थे। डिफ़ॉल्ट दिनांक यादृच्छिकीकरण के तहत शिखर पतन की तारीख से मॉडलिंग की अनुमान एक आधुनिक से काफी अलग नहीं था कि प्रदर्शन विश्लेषण करती है जो इस दृष्टिकोण के आंतरिक वैधता संवेदनशीलता के माध्यम से इस बात की पुष्टि की गई थीएल का उपयोग कर सकते हैं या तो मूल पूरी तरह से दिनांक या छोड़कर डिफ़ॉल्ट तिथियाँ सूचना दी।
Protocol
Representative Results
Discussion
यहाँ बताया प्रोटोकॉल वैश्विक एमएस पतन शुरू होने के डेटा के दृश्य साजिश विश्लेषण, द्वारा निर्देशित एक व्यवस्थित प्रतिगमन आधारित तकनीक है, का विवरण। यह उपयोगकर्ता एमएस में डूबने शुरुआत समय की सामयिक क?…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
The authors would like to thank Ivan Hanigan for his support in extracting and interpreting the ultraviolet radiation satellite data. The work was supported by the NHMRC Career Development Award (Clinical) to HB [ID628856], NHMRC Project Grant [1032484], NHMRC Center for Research Excellence [Grant ID 1001216] and the MSBase Foundation. The MSBase Foundation is a not-for-profit organization that receives support from Merck Serono, Biogen Idec, Novartis Pharma, Bayer-Schering, Sanofi-Aventis and BioCSL. RL is supported by a NHMRC Career Development Award [ID 1004898].
Materials
| Stata SE Version 13 | StataCorp, College Station, Texas | Version 13 | Statistical analysis software used for analysis |
| Microsoft Excel 2010 | Microsoft | 2010 | Spreadsheet program for calendar date look-up |
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