En metode for trigonometriske Modellering av sesongvariasjon Demonstrerte med multippel sklerose Relapse data

Summary

Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude.

Abstract

This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to 55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 clinical centers across 20 countries located in both hemispheres. Central to the success of this method was the strategic use of plot analysis to guide and corroborate the statistical regression modelling. Initial plot analysis was necessary for establishing realistic hypotheses regarding the presence and structural form of seasonal and latitudinal influences on relapse probability and then testing the performance of the resultant models. Trigonometric regression was then necessary to quantify these relationships, adjust for important confounders and provide a measure of certainty as to how plausible these associations were. Synchronization of graphing techniques with regression modelling permitted a systematic refinement of models until best-fit convergence was achieved, enabling novel inferences to be made regarding the independent influence of both season and latitude in predicting relapse onset timing in MS. These methods have the potential for application across other complex disease and epidemiological phenomena suspected or known to vary systematically with season and/or geographic location.

Introduction

Den vanligste formen for multippel sklerose (MS) er relapsing remitting multippel sklerose (RRMS). RRMS er preget av episodisk svekkelse av nevrologisk funksjon, etterfulgt av delvis eller fullstendig gjenoppretting. Globalt forekomsten og utbredelsen av MS øke med økende avstand fra ekvator på begge halvkuler. ^1-3 Enten hyppigheten av tilbakefall hendelser som oppstår spesielt i RRMS også variere med breddegrad, og om det er noen underliggende sesongvariasjon i slike forening, er fortsatt uklart. Oppdaterte studier som undersøker sesongvariasjoner i tilbakefall timing har vært begrenset til enkelt kliniske sentre, noe som begrenser eventuelle slutninger om sesongens trender i tilbakefall timing til ensomme geografiske steder og dermed ute av stand til å utforske bredere bredde påvirkninger. ^4-14 Disse studiene har blitt ytterligere begrenset av lite utvalg størrelser og sparsom tilbakefall data. En 2000 meta-analyse av ti studier fra kliniske sentre i Europe, USA og Canada, der hver studie inkluderte et minimum av tretti tilfeller rapporterer sesongen-of-utbruddet av tilbakefall, beskrev en klar sesong trend i timingen av tilbakefall utbruddet, med tilbakefall topp i vår og med en vinter trau ⁴ . Lignende sykliske årlige trender i utbruddet har blitt observert i påfølgende, om enn mindre, studier i både Japan ^{15 og} Spania ^16. Imidlertid klarte en sammenlignbar USA studie for å underbygge dette mønsteret ^17. Hittil har disse studiene og observasjoner vært begrenset til den nordlige halvkule. Den MSBase studiegruppe nylig analysert et stort globalt datasett av MS tilbakefall på tvers av både nordlige og sørlige halvkule å utforske sesongens trender i tidspunkt for tilbakefall utbruddet i tillegg til bredde påvirkninger på forholdet mellom peak tilbakefall sannsynlighet og sesongultrafiolett stråling (UVR) trough ¹⁸ . Sentralt til disse metodene var anvendelsen av trigonometriske regresjonå visualisere og vurdere trender i timingen av tilbakefall utbruddet og UVR distribusjoner.

Det overordnede målet med denne studien var å teste hypotesen om at tidsmessige variasjoner i timingen av tilbakefall utbruddet i MS variert forutsigbart med sesongen i både den nordlige og sørlige halvkule, og dette sesongvariasjoner var påvirket av breddegrad. Begrunnelsen for bruk av trigonometriske modellering for å undersøke disse spørsmålene var fleksibiliteten for å karakterisere to- eller tre-dimensjonale fenomener som er kjent eller mistenkt for å beskrive diskrete, forutsigbare og konsistente figurer eller mønstre, som for eksempel den årlige syklusen av topper og bunner oftest observert i biologiske eller epidemiologiske fenomener besitter sesongvariasjoner. ^19-22 En ulempe med konvensjonell tidsserieanalyser, inkludert Fourier-analyse, er antakelsen om at tidsserier er ofte preget av stokastiske prosesser. ^21,23,24 Derimot omfatter trigonometriske funksjoner InFor en regresjon typemodell har fordelen av både tilrettelegging utforskning av regelmessige og systematiske strukturer i periodiske data mens utnytte regresjonsmodellen struktur for å utforske andre korrelater eller justere for confounders av sesong.

Trigonometrisk regresjon har tidligere blitt brukt mye i den medisinske epidemiologisk litteratur å utforske temporalitet i emner så forskjellige smittsomme sykdomsutbrudd deteksjon, rollen døgnrytme i alt fra det autonome nervesystemet til preterm morkakeløsning gjennom sesong korrelater av medfødte misdannelser og timingen presentasjoner av akutt. ^25-32 Slike modellering vanligvis krever større utvalgsstørrelser enn mer konvensjonelle tidsserieanalyser og som sådan dette er første gang det har vært brukt på en global datasett av MS tilbakefall utbruddet. Trigonometrisk regresjon som beskrevet her er egnet verktøy for etterforskere å utforske noen phenomena som er kjent for eller mistenkt for å sykle systematisk over tid. Ikke bare kan en slik modellering hjelp karakterisere og visualisere disse mønstrene, det ytterligere tillater brukeren å utforske potensielle drivere og korrelater til disse trendene.

Når det gjelder spesifikt eksempel på MS tilbakefall utbruddet presenteres her, bruk av sprednings og residualplott å visualisere og vurdere hvor nært en hypotese trigonometrisk modell formen passer data utgjør det kritiske trinn for å bestemme: 1) hvorvidt de observerte data gir tilstrekkelig bevis for å understøtte en hypotese om sesongsvingninger eller andre tidsmessige trender i timingen av tilbakefall utbruddet; og 2) hvorvidt frekvensen og arrangement av sinus- og cosinusfunksjoner, som definerer en bestemt trigonometrisk modellen er tilstrekkelig til å tillate bruk av denne modellen for etterfølgende slutning og prediksjon. Regresjon modellering tillater også kontroll for viktige confounders av alle observerte sesong eller breddegrad effekt som pasientnivåtilbøyeligheter for tilbakefall, spesielt faktorer som i seg selv er tidsvariabel, for eksempel varigheten av pre-tilbakefall eksponering for sykdomsmodifiserende medikament (DMD) behandling. Isolere uavhengige geografiske og tidsmessige prediktorer og korrelater til tilbakefall utbruddet timing i MS har potensial til å lede biologisk undersøkelse mekanismene for tilbakefall hendelser som igjen kan informere utviklingen av fremtidige behandlingstiltak for å forebygge eller utsette sykdom forverring.

Den MSBase Registry

MS-pasienter som bidrar tilbakefalls data til denne analysen ble hentet fra den internasjonale MSBase registret. Etablert i 2004, registret langs samler demografisk, sykdomsaktivitet, klinisk undersøkelse og etterforskning egenskaper og beregninger fra samtykkende pasienter deltar MS klinikken bruker en Internett-basert, lege-eid og drevet system. ³³ medlemssentre følge en felles protocol som definerer minimum datasett som kreves for å bli lastet opp på avtalt jevne mellomrom for å sikre resultatdata som tilbakefalls hendelser er konsekvent og prospektivt samlet. Datoen for tilbakefall utbruddet inngår som en obligatorisk minimum datasett variabel. I tillegg relevante kliniske data knyttet til disse tilbakefalls hendelser er ofte samlet inkludert kortikosteroid behandling og funksjonelt system berørt. Bruken av den felles iMed dataregistrering system ytterligere sikrer en helhetlig tilnærming på tvers av sentrene til datainnsamling og rapportering. Dette prosjektet har Menneskelig forskningsetiske komité godkjenning eller fritak på hver bidrar sentrum. Informert samtykke i henhold til lokale lover fra alle pasienter inkludert i analysen er obligatorisk.

Inklusjonskriterier

Totalt 9811 pasienter som bidrar 32,762 tilbakefalls hendelser ble inkludert i analysen. Klinisk MS sentre med et minimum av 20 registrerte pasienter samtykket, uploaded og sporet i registeret som av ^1. desember 2013 (den dato for datainnsamling) var kvalifisert for inkludering i analysen. For å sikre at alle tilbakefall hendelser med i analysen ble prospektivt observert, bare tilbakefall onsets datert etter den første registrerte pasient uførhet vurdering (bruker Kurtzke Expanded Disability Status Score (EDSS)) ble inkludert i analysen. Alle pasienter som bidrar tilbakefall data til analyse fornøyd formelle diagnostiske kriteriene for MS. ^34,35

Utfallsmål

Denne studien betraktes to primære utbytte: 1) hvorvidt det var tidsmessige variasjon i sannsynligheten for tilbakefall utbruddet ved nivået for den geografiske plassering, halvkule og / eller globalt; og 2) om det var et forhold mellom bredde og lag, i måneder, mellom tidspunktet for sesongmessige UVR trau og den etterfølgende topp tilbakefall sannsynlighet dato. Den MSBase Study gruppe hypothestørrelse som som absolutte vitamin D-nivåer er lavere i områder lenger vekk fra ekvator og stedsspesifikke sesongbefolkningsnivå vitamin D nadirs sannsynligvis nås tidligere etter vintersolverv i slike distale steder, da effekten av lav vitamin D-nivåer på økt MS tilbakefall sannsynlighet ville tilsvar beskrive slike tidsmessige og bredde mønstre.

Relapse definisjon og datoer

En tilbakefall ble definert som forekomst av nye symptomer eller forverring av eksisterende symptomer vedvarer i minst 24 timer, i fravær av ledsagende sykdom eller feber, og som forekommer i minst 30 dager etter at en tidligere angrep. Denne definisjonen har tidligere blitt brukt i en MSBase tilbakefall fenotype analyse. ³⁶ oppfølgingsperioden for hver kvalifiserte pasient over som tilbakefalls hendelser kunne observeres ble definert som perioden omfatter datoen for første EDSS vurdering gjennom til datoen for den sisteInnspilt EDSS vurdering i registeret før dataene på datauttrekk og kompilering. I tilfeller der den nøyaktige dagen for tilbakefall utbruddet var utilgjengelig eller ute av stand til å være bestemt for en bestemt måned, klinikker brukes enten ^den 1. eller ^15. dagen i måneden som standard datoer. Av de 32,762 tilbakefall analyseres i denne rapporten, ble 7913 (24,2%) og 4594 (14,0%) registrert på ^1. og ^15. dagen i måneden henholdsvis betydelig høyere enn andelen registrert på noen annen dag i måneden som varierte fra 0,8% gjennom 5,6%. For å korrigere for dette, tilbakefall er spilt inn på enten ^den 1. ^15. dagen i måneden ble randomisert til en dag i løpet av en 15 dagers intervall hver side av begge disse standard datoer. Den interne Gyldigheten av denne metode ble bekreftet via følsomhetsanalyser som viste at den modellerte estimat av topp tilbakefall datoen under standard dato randomiseringen var ikke signifikant forskjellig fra en model ved hjelp av enten den opprinnelige rapporterte datoer eller utenom standard datoer helt.

Protocol

MERK: Hvert trinn beskrevet tilsvarer en del av Stata kode med samme nummer i kodefilen gitt. Stata kommando navn har blitt kursivert i følgende protokoll. 1. Forbered og Plott Observert Relapse Onset data Åpne en gjør-fil ved å klikke på "Ny Do-fil Editor" knappen og bruke generere kommandoen for å beregne antall tilbakefall onsets datert til hver av de tolv kalendermåneder for hver av de tre geografiske nivåer for å være modellert: plassering,…

Representative Results

Anvendelsen av trigonometriske regresjon til 32,762 tilbakefalls hendelser hentet fra 46 kliniske sentre over 20 land var grunnlag for å gi et forsvarlig statistisk argument for observasjonen at tidspunktet for tilbakefall utbruddet i MS er syklisk og sesong over begge halvkuler og at varigheten mellom sesong UVR trau og påfølgende tilbakefall peak korrelerer med breddegrad. Kritisk til dette var avhengighet av tomten analyse for å veilede nødvendigvis iterativ prosess med modellutvikling, evaluering og raffinement…

Discussion

Protokollen er beskrevet her detaljer en systematisk regresjon basert teknikk, guidet av visuell tomt analyse av globale MS tilbakefall utbruddet data. Det tar som utgangspunkt en relativt enkel beskrivende analyse av tilbakefall data fra 20 land over begge halvkuler, slik at brukeren kan utforske teorier om midlertidighet for tilbakefall utbruddet timing i MS og testing disse teoriene formelt gjennom bruk av trigonometriske modeller. Gjennom en trinnvis prosess for første inntegning global tilbakefalls utbruddet data …

Materials

Stata SE Version 13	StataCorp, College Station, Texas	Version 13	Statistical analysis software used for analysis
Microsoft Excel 2010	Microsoft	2010	Spreadsheet program for calendar date look-up