En direkte, Early Stage Guanidinylation protokoll for syntese av komplekse aminoguanidin holdig Natural Products
Summary
Here, we present a protocol for direct, early stage guanidinylation that enables rapid total synthesis of aminoguanidine-containing small organic molecules. An advanced synthetic intermediate used in the synthesis of a blood coagulation factor XIa inhibitor was prepared using this protocol.
Abstract
Den guanidin funksjonell gruppe, vises mest fremtredende i aminosyren arginin, en av de grunnleggende byggesteinene i livet, er et viktig strukturelt element finnes i mange komplekse naturprodukter og legemidler. På grunn av den stadige funn av nye guanidinkarboner inneholder naturlige produkter og utformet små molekyler, raske og effektive guanidinylation metoder er av stor interesse for syntetiske og medisinske organiske kjemikere. Fordi nukleofile og basisitet av guanidiner kan påvirke etterfølgende kjemiske transformasjoner, er tradisjonelle, indirekte guanidinylation typisk forfulgt. Indirekte metoder som vanligvis omfatte flere beskyttelse trinn som involverer en latent amin-forløper, slik som et azid, ftalimid, eller karbamat. Ved å omgå disse snirklete fremgangsmåter og anvendelse av en direkte reaksjon guanidinylation tidlig i den syntetiske sekvensen, var det mulig å smi den lineære terminale guanidin-inneholdende ryggraden i clavatadine A for å realisereet kort strømlinjeformet og syntese av denne potente faktor Xla-inhibitor. I praksis er guanidinhydroklorid utdypet med en nøye konstruert beskyttende matrise som er optimalisert for å overleve de syntesetrinn som kommer. I utarbeidelsen av clavatadine A, direkte guanidinylation av et kommersielt tilgjengelig diamin eliminert to unødvendige skritt fra sin syntese. Sammen med et stort utvalg av kjente guanidinkarboner beskyttelsesgrupper, evinces direkte guanidinylation en konsis og effektiv praktisk iboende til metoder som finner et hjem i en syntetisk kjemiker verktøykasse.
Introduction
Målet med denne videoen er å vise hvordan du bruker en direkte og tidlig guanidinylation metode for å lage en terminal guanidin struktur er mer praktisk, rask og effektiv enn tradisjonelle guanidinylation metoder i organisk syntese. Den guanidin funksjonell gruppe, som finnes på aminosyren arginin, er en nøkkel strukturelt element i mange komplekse naturlige produkter og farmasøytiske produkter. Oppdagelsen og utforming av nye guanidin-inneholdende naturlige produkter og små molekyler etablere behovet for en mer effektiv metode guanidinylation. Den brukte omveier tilnærming har innføringen av en latent guanidin-forløper som blir avslørt på et sent stadium i syntesen. I motsetning til dette installerer en grei taktikk et beskyttet guanidin på et primært amin tidlig i en syntetisk rute.
Det reaktive natur guanidiner generelt utelukker dem fra rutinemessig bruk uten en passende beskyttelsesgruppe strategi. Tradisjonelt metoderfor å legge til en guanidin-funksjonell gruppe som er involvert en indirekte metode som involverte flere beskyttelse trinn, etterfulgt av tilsetning av guanidin ved slutten av syntesen. To siste synteser illustrere ulempene iboende til indirekte guanidinylation 1,2. Den direkte metode som er rapportert heri involverer omsetning av et beskyttet guanidin-reagens med et primært amin tidlig i syntesen av et gitt molekyl, og deretter avbeskyttelse av den på slutten av syntesen. Denne strategien ble utplassert suksess i nyere total syntese av biologisk aktive marine alkaloider clavatadine A og phidianidine A og B 3,4.
Mens dette direkte guanidinylation metode har sine fordeler fremfor tradisjonelle metoder for guanidinylation har fortsatt sine ulemper. De kjemiske forhold som den beskyttede guanidin kan overleve vil avhenge av den beskyttende gruppe som anvendes. Til tross for disse potensielle ulempene, er den direkte guanidinylation fremgangsmåte som muliggjør en strategifor å legge til terminal guanidiner til primære aminer for anvendelse ved syntesen av komplekse organiske molekyler.
Protocol
Representative Results
Discussion
Innledende forsøk på å forberede clavatadine A vervet en tradisjonell, indirekte metode for å guanidinylation fra et passende amin-forløper, som i dette tilfellet var en terminal azid. Sentralt i dette arbeidet var foreningen av de to halvdeler av molekylet for å konstruere karbamat del. Dessverre, alle forsøk på å realisere en azid reduksjon i påvente av en planlagt sent stadium guanidinylation var mislykket. 25,26 Disse tilbakeslag inspirert jakten på forbindelsen 7, som kan vær…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
We thank Dr. John Greaves and Ms. Soroosh Sorooshian, Department of Chemistry, University of California, Irvine Mass Spectrometry Facility, for mass spectrometric analyses. We also thank Mr. Jacob Buchanan for helpful discussions, as well as Miss Stephanie J. Conn, Mrs. Shannon M. Huffman (Vreeland), and Miss Alexandra N. Wexler for early stage work on this project. Partial funding was provided by the Central Washington University (CWU) School of Graduate Studies (C.E.M), the CWU Seed Grant Program, and the CWU Faculty Research Program.
Materials
| Chloroform-d | Sigma-Aldrich | 612200-100G | 99.8% D, 0.05% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic |
| Dimethylsulfoxide-d6 | 185965-50G | 99.9% D, 1% v/v tetramethylsilane | |
| sodium thiosulfate pentahydrate | Sigma-Aldrich | S8503-2.5KG | |
| sodium sulfate, anhydrous | Sigma-Aldrich | 238597-2.5KG | |
| silica gel | Fisher Scientific | S825-25 | Merck, Grade 60, 230-400 mesh |
| washed sea sand | Sigma-Aldrich | 274739-5KG | |
| hexane | Sigma-Aldrich | 178918-20L | Caution: flammable |
| ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 319902-4L | |
| methylene chloride | Sigma-Aldrich | D65100-4L | |
| sodium chloride | Sigma-Aldrich | S9888-10KG | |
| sodium bicarbonate | Sigma-Aldrich | S6014-2.5KG | |
| acetic acid | Sigma-Aldrich | 695092-2.5L | |
| hydrochloric acid | Sigma-Aldrich | 258248-2.5L | Caution: Corrosive |
| bromine | Sigma-Aldrich | 470864-50G | >99.99% trace metals basis Caution: Corrosive, causes severe burns |
| hydrobromic acid | Sigma-Aldrich | 244260-500ML | 48% aqueous, Caution: Corrosive |
| 2,5-dimethoxyphenylacetic acid | ChemImpex | 26909 | |
| chloroform | Sigma-Aldrich | 132950-4L | Caution: Toxic |
| tetrahydrofuran | Sigma-Aldrich | 360589-4x4L | Caution: highly flammable |
| N,N-diisopropylethylamine | Sigma-Aldrich | D125806-500ML | Caution: Corrosive |
| triethylamine | Sigma-Aldrich | T0886-1L | Caution: Corrosive |
| 3 Angstrom molecular sieves | Sigma-Aldrich | 208574-1KG | |
| calcium hydride | Sigma-Aldrich | 213268-100G | Caution: Corrosive, reacts violently with water |
| ammonium molybdate | Sigma-Aldrich | 431346-50G | |
| phosphomolybdic acid | Sigma-Aldrich | 221856-100G | |
| cerium (IV) sulfate | Sigma-Aldrich | 359009-25G | |
| 1-butanol | Sigma-Aldrich | 537993-1L | |
| 1,4-butanediamine | Sigma-Aldrich | D13208-100G | Caution: Corrosive / warm in hot water bath to melt prior to use |
| triphosgene | VWR | 200015-064 | Caution: Highly Toxic |
| methanol | Sigma-Aldrich | 646377-4X4L | |
| sodium acetate | Sigma-Aldrich | 241245-100G | |
| Dimethylsulfoxide-d6 | Sigma-Aldrich | 570672-50G | Anhydrous, 99.9% D |
| sodium hydroxide | Sigma-Aldrich | 221465-500G | Caution: Corrosive |
| guanidine hydrochloride | Sigma-Aldrich | G4505-25G | Caution: Toxic, Corrosive |
| di-tert-butyl dicarbonate | VWR | 200002-018% | Caution: Toxic / may warm in hot water bath to melt prior to use |
| trifluoromethanesulfonic anhydride | Fisher Scientific | 50-206-771 | 98%, anhydrous, Caution: toxic, corrosive, extremely moisture sensitive |
Riferimenti
- Adabala, P. J. P., Legresley, E. B., Bance, N., Niikura, M., Pinto, B. M. Exploitation of the Catalytic Site and 150 Cavity for Design of Influenza A Neuraminidase Inhibitors. J. Org. Chem. 78 (21), 10867-10877 (2013).
- Trost, B. M., Kaneko, T., Andersen, N. G., Tappertzhofen, C., Fahr, B. Total Synthesis of Aeruginosin 98B. J. Am. Chem. Soc. 134 (46), 18944-18947 (2012).
- Conn, S. J., Vreeland, S. M., Wexler, A. N., Pouwer, R. H., Quinn, R. J., Chamberland, S. Total Synthesis of Clavatadine. A. J. Nat. Prod. 78, 120-124 (2014).
- Buchanan, J. C., Petersen, B. P., Chamberland, S. Concise Total Synthesis of Phidianidine A and B. Tetrahedron Lett. 54, 6002-6004 (2013).
- . . Technical Bulletin AL-134: Handling Air-Sensitive Reagents. , (2012).
- Castagnolo, D., Raffi, F., Giorgi, G., Botta, M. Macrocyclization of Di-Boc-guanidino-alkylamines Related to Guazatine Components: Discovery and Synthesis of Innovative Macrocyclic Amidinoureas. Eur. J. Org. Chem. 2009 (3), 334-337 (2009).
- Zubrick, J. W. . The Organic Chem Lab Survival Manual: A Student’s Guide to Techniques. , (2012).
- Pirrung, M. C. . The Synthetic Organic Chemist’s Companion. , (2007).
- Padias, A. B. . Making the Connections 2: A How-To Guide for Organic Chemistry Lab Techniques, Second Edition. , (2011).
- . . Digital Lab Techniques Manual: Volumetric Techniques. , (2007).
- Baker, T. J., Tomioka, M., Goodman, M. Preparation and Use of N,N’-Di-Boc-N"-Triflylguanidine. Org. Synth. 78, 91-98 (2002).
- Baker, T. J. Synthesis of Biologically Important Guanidine-Containing Molecules Using Triflyl-Diurethane Protected Guanidines. Synthesis. S1, 1423-1426 (1999).
- . . Digital Lab Techniques: Using a Balance. , (2007).
- . . Digital Lab Techniques: Reaction Work-Up I: Extraction, Washing, and Drying. , (2007).
- . . Digital Lab Techniques: Filtration. , (2007).
- . . Digital Lab Techniques: Reaction Work-Up II: Using the Rotovap. , (2007).
- . . Digital Lab Techniques: Column Chromatography. , (2007).
- . . Flash Chromatography 101. , (2015).
- . . Digital Lab Techniques Manual: TLC – The Basics. , (2007).
- . . Digital Lab Techniques: TLC – Advanced. , (2007).
- Massachusetts Institute of Technology Department of Chemistry Instrumentation Facility. . NMR Tips and Tricks. , (2015).
- Krohn, K. Synthese des Bactereostatischen 2.4-Dibrom-homogentisinsäure – Amids und Verwandter Verbindungen. Tetrahedron Lett. 16 (52), 4667-4668 (1975).
- Wolkowitz, H., Dunn, M. S. Homogentisic Acid. Biochem. Prep. 4, 6-11 (1955).
- Feichtinger, K., Zapf, C., Sings, H. L., Goodman, M. Diprotected Triflylguanidines: A New Class of Guanidinylation Reagents. J. Org. Chem. 63, 3804-3805 (1998).
- Ariza, X., Urpì, F., Vilarrasa, J. A practical procedure for the preparation of carbamates from azides. Tetrahedron Lett. 40, 7515-7517 (1999).
- Ariza, X., Urpì, F., Viladomat, C., Vilarrasa, J. One-Pot Conversion of Azides to Boc-Protected Amines with Trimethylphosphine and Boc-ON. Tetrahedron Lett. 39, 9101-9102 (1998).
- Snider, B. B., Song, F., Foxman, B. M. Total Syntheses of (±)-Anchinopeptolide D and (±)-Cycloanchinopeptolide. D. J. Org. Chem. 65 (3), 793-800 (2000).
- Barykina, O., Snider, B. B. Synthesis of (+-)-Eusynstyelamide A. Org. Lett. 12 (11), 2664-2667 (2010).
- Yu, M., Pochapsky, S. S., Snider, B. B. Synthesis of (±)-Bistellettadine A. Org. Lett. 12 (4), 828-831 (2010).
- Expòsito, A., Fernández-Suárez, M., Iglesias, T., Muñoz, L., Riguera, R. Total Synthesis and Absolute Configuration of Minalemine A, a Guanidine Peptide from the Marine Tunicate Didemnum rodriguesi. J. Org. Chem. 66, 4206-4213 (2001).
- Wuts, P. G. M., Greene, T. W. . Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis. , (2007).
- Malmberg, C. E., Chamberland, S. Total synthesis of clavatadine A analogues to produce a viable reversible inhibitor for factor XIa. , (2015).
- Bhonde, V. R., Looper, R. E. A Stereocontrolled Synthesis of (+)-Saxitoxin. J. Am. Chem. Soc. 133, 20172-20174 (2011).
- Lin, H. Y., Snider, B. B. Synthesis of Phidianidines A and B. J. Org. Chem. 77, 4832-4836 (2012).
- Hickey, S. M., Ashton, T. D., Pfeffer, F. M. Facile Synthesis of Guanidine Functionalised Building Blocks. Asian J. Org. Chem. 4 (4), 320-326 (2015).
- Looper, R. E., Haussener, T. J., Mack, J. B. C. Chlorotrimethylsilane Activation of Acylcyanamides for the Synthesis of Mono-N-acylguanidines. J. Org. Chem. 76, 6967-6971 (2011).
- Shimokawa, J., Ishiwata, T., et al. Total Synthesis of (+)-Batzelladine A and (+)-Batzelladine D, and Identification of Their Target Protein. Chem. Eur. J. 11, 6878-6888 (2005).
- Katritzky, A. R., Rogovoy, B. V. Recent Developments in Guanylating Agents. ARKIVOC. iv, 49-87 (2005).
- Berlinck, R. G. S., Trindade-Silva, A. E., Santos, M. F. C. The chemistry and biology of organic guanidine derivatives. Nat. Prod. Rep. 29, 1382-1406 (2012).
- Ebada, S., Proksch, P. Chemical and Pharmacological Significance of Natural Guanidines from Marine Invertebrates. Mini-Rev. Med. Chem. 11 (3), 225-246 (2011).
