Préparation Facile de dérivés quinazoline 4-substitué
Summary
A protocol for facile preparation of 4-substituted quinazoline derivatives from 2-aminobenzophenones, thiourea and dimethyl sulfoxide is presented.
Abstract
Rapporté dans le présent document est une méthode très simple pour la préparation directe de dérivés de quinazoline 4-substitués à partir d'une réaction entre substitués 2-aminobenzophénones et thiourée en présence de diméthylsulfoxyde (DMSO). Ceci est un système de réaction complémentaire unique dans lequel la thiourée est soumis à une décomposition thermique pour former le carbodiimide et le sulfure d'hydrogène, où les anciens réagit avec le 2-aminobenzophénone pour former quatre-phenylquinazolin-2 (1H) -imine intermédiaire, tandis que le sulfure d'hydrogène réagit avec du DMSO pour donner méthanethiol ou une autre molécule contenant du soufre, qui fonctionne alors comme un agent réducteur pour réduire complémentaire 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine intermédiaire en 4-phényl-1,2-dihydroquinazolin-2-amine. Par la suite, l'élimination de l'ammoniac à partir de 4-phényl-1,2-dihydroquinazolin-2-amine donne substitué dérivé quinazoline. Cette réaction donne généralement de quinazoline en tant que produit unique résultant de 2-aminobenzophénone comme contrôlé par CG / SMl'analyse, le long avec une petite quantité de molécules contenant du soufre tels que le diméthyl disulfure de diméthyle trisulfure, etc. La réaction se termine habituellement en 4-6 heures à 160 ° C dans une petite échelle, mais peut durer plus de 24 heures lorsqu'elle est effectuée à grande échelle. Le produit de réaction peut être facilement purifié par lavage avec de l'eau hors du DMSO suivi par une Chromatographie sur colonne ou la chromatographie en couche mince.
Introduction
Quinazolines substituées comme un type unique d'hétérocycles, sont connues pour une variété d'activités biologiques, y compris les antibiotiques, une antidépresseur, anti-hypertensive 2 anti-inflammatoire 3,4, 3 antipaludéen, 5 et anti-tumorale, notamment 6 . Ce qui est quinazolines plus, 4-substitué, par exemple, 4-aryl-quinazolines, ayant une activité anti-Plasmodium 7 ont été reconnues comme des récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR) des inhibiteurs de tyrosine kinase, 8 dépresseurs du SNC, 9 et des antibiotiques contre Staphylococcus résistant à la méthicilline aureus et résistant à la vancomycine Enterococcus faecalis. 10 en raison de son large spectre d'activités biologiques, procédés de synthèse pour quinazolines substituées ont été largement explorée. A titre d'exemple, plus de 25 procédés de synthèse ont déjà été rapportés pour la préparation de 4-phenylquinazolines. 11 Repprocédés repré- comprennent la formation de 4-phenylquinazolines de 2-aminobenzophénones et du formamide en présence d'éthérate de trifluorure de bore (BF 3 · Et 2 O) 12 ou de l'acide formique, 13 ou de la réaction des 2-aminobenzophénones de urotropine et du bromoacétate d'éthyle, ou 14 la réaction avec l'aldéhyde et l'acétate d'ammonium en présence d'un agent oxydant. 15
Différent des réactions ci-dessus en utilisant le réactif sensible à l'humidité (par exemple, BF 3 · Et 2 O) ou un réactif coûteux (par exemple, urotropine et du bromoacétate d'éthyle), un procédé facile et peut convertir 2-aminobenzophénones en 4-phenylquinazolines correspondant dans du diméthylsulfoxyde ( DMSO) en présence de thiourée a été explorée. Des études mécanistiques largement sur cette réaction indiquent qu'il est une réaction complémentaire dans laquelle la thiourée subit une décomposition thermique pour former le carbodiimide etsulfure d'hydrogène, où carbodiimide réagit avec la 2-aminobenzophénone pour former quatre-phenylquinazolin-2 (1H) -imine intermédiaire, tandis que le DMSO est utilisé non seulement en tant que solvant, mais également le réactif pour produire la réduction de réactif quand il réagit avec l'hydrogène sulfuré sulfure de (également résultant de la thiourée). Ensuite, les agents réducteurs contenant du soufre, de réduire le 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine intermédiaire pour former la 4-phényl-1,2-dihydroquinazolin-2-amine qui est soumis à l'élimination de l'ammoniac pour former quatre-phénylquinazoline. Cette réaction est habituellement effectuée à une température de 135 à 160 ° C, et peut être facilement réalisée au moyen d'un chauffage à bain d'huile traditionnels sur plaque chauffante ou sous irradiation de micro-ondes. Cette réaction est généralement illustré sur la Figure 1 ci-dessous.
Figure 1: Une réaction générale entre 2-aminobenzophénone etthiourée dans le DMSO. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Protocol
Representative Results
Discussion
Cette réaction de nettoyage (comme représenté sur la figure 2) apparaît très intéressante tant au début de la masse moléculaire du produit est augmenté de seulement 9 par rapport à celle du produit de départ (comme représenté sur la Figure 3 et la Figure 4). Cela semble impossible parce que le poids atomique du carbone est 12. Très probablement, l'introduction d'un atome de carbone dans une molécule va augmenter le poids moléculaire d'au moin…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
The financial support from the National Science Foundation (NSF, grant number 0958901), the Robert Welch Foundation (Welch departmental grant BC-0022 and the Principal Investigator grant BC-1586), and the University of Houston-Clear Lake (FRSF grant) are greatly appreciated.
Materials
| 2-Aminobenzophenone | Alfa Aesar | A12580 | 98% purity, with tiny impurity as seen on Figure 1(A) in the manuscript. |
| Thiourea | Acros | 138910010 | 1 KG package, 99%, extra pure |
| Dimethyl Sulfoxide | Acros | 326880010 | Methyl sulfoxide, 99.7+%, Extra Dry, AcroSeal® |
| N,N-Dimethylformamide | Acros | 348430010 | N,N-Dimethylformamide, 99.8%, Extra Dry over Molecular Sieve, AcroSeal® |
| Ethyl Acetate | Acros | 610170040 | Ethyl acetate, used as solvent for GC/MS analysis |
| Preparative TLC plate | Sigma-Aldrich | Z740216 SIGMA | PTLC (Preparative TLC) Glass Plates from EMD/Merck KGaA |
| Rotavapor | Buchi | Rotavapor R-205 | Use to dry solvent |
| Microwave Reactor | Biotage | Initiator+ | Use to carry out chemical reaction under microwave irradiation |
| Hotplate | IKA | RCT basic | use to carry out thermal chemical reaction |
Riferimenti
- Kamal, A., Reddy, K. L., Devaiah, V., Shankaraiah, N., & Rao, M. V. Recent Advances in the Solid-Phase Combinatorial Synthetic Strategies for the Quinoxaline, Quinazoline and Benzimidazole Based Privileged Structures. Mini-Rev. Med. Chem. 6 (1), 71-89 (2006).
- Spirkova, K., & Stankovsky, S. Some Tricyclic Annelated Quinazolines. Khim. Geterotsikl. Soedin. (10), 1388-1389 (1995).
- Connolly, D. J., Cusack, D., O'Sullivan, T. P., & Guiry, P. J. Synthesis of Quinazolinones and Quinazolines. Tetrahedron. 61 (43), 10153-10202 (2005).
- Baba, A. et al. Studies on Disease-Modifying Antirheumatic Drugs: Synthesis of Novel Quinoline and Quinazoline Derivatives and Their Anti-Inflammatory Effect. J. Med. Chem. 39 (26), 5176-5182 (1996).
- Gama, Y., Shibuya, I., & Simizu, M. Novel and Efficient Synthesis of 4-Dimethylamino-2-Glycosylaminoquinazolines by Cyclodesulfurization of Glycosyl Thioureas with Dimethylcyanamide. Chem. Pharm. Bull. 50 (11), 1517-1519 (2002).
- Wakeling, A. E. et al. Specific Inhibition of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase by 4-Anilinoquinazolines. Breast Cancer Res Treat, 38 (1), 67-73 (1996).
- Verhaeghe, P. et al. Synthesis and Antiplasmodial Activity of New 4-Aryl-2-Trichloromethylquinazolines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (1), 396-401 (2008).
- Kitano, Y., Suzuki, T., Kawahara, E., & Yamazaki, T. Synthesis and Inhibitory Activity of 4-Alkynyl and 4-Alkenylquinazolines: Identification of New Scaffolds for Potent Egfr Tyrosine Kinase Inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 (21), 5863-5867 (2007).
- Goel, R. K., Kumar, V., & Mahajan, M. P. Quinazolines Revisited: Search for Novel Anxiolytic and Gabaergic Agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (8), 2145-2148 (2005).
- Parhi, A. K. et al. Antibacterial Activity of Quinoxalines, Quinazolines, and 1,5-Naphthyridines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 23 (17), 4968-4974 (2013).
- Brown, D. J. Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 55: Quinazolines, Supplement I. John Wiley & Sons, Inc. (1996).
- Yang, C.-H. et al. Color Tuning of Iridium Complexes for Organic Light-Emitting Diodes: The Electronegative Effect and -Conjugation Effect. J. Organomet. Chem. 691 (12), 2767-2773 (2006).
- Byford, A., Goadby, P., Hooper, M., Kamath, H. V., & Kulkarni, S. N. O-Aminophenyl Alkyl/Aralkyl Ketones and Their Derivatives. Part V. An Efficient Synthetic Route to Some Biologically Active 4-Substituted Quinazolines. Ind. J. Chem. B. 27 (4), 396-397 (1988).
- Blazevic, N., Oklobdzija, M., Sunjic, V., Kajfez, F., & Kolbah, D. New Ring Closures of Quinazoline Derivatives by Hexamine. Acta Pharmaceut. Jugo. 25 (4), 223-230 (1975).
- Panja, S. K., & Saha, S. Recyclable, Magnetic Ionic Liquid Bmim[Fecl4]-Catalyzed, Multicomponent, Solvent-Free, Green Synthesis of Quinazolines. RSC Adv. 3 (34), 14495-14500 (2013).
- Wang, Z. D., Eilander, J., Yoshida, M., & Wang, T. Mechanistic Study of a Complementary Reaction System That Easily Affords Quinazoline and Perimidine Derivatives. Eur. J. Org. Chem. (34), 7664-7674 (2014).
- Wang, D. Z., Yoshida, M., & George, B. Theoretical Study on the Thermal Decomposition of Thiourea. Comput. Theoret. Chem. 1017, 91-98 (2013).
- Zhang, P. et al. Inhibitory Effect of Hydrogen Sulfide on Ozone-Induced Airway Inflammation, Oxidative Stress, and Bronchial Hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 52 (1), 129-137 (2015).
- Yan, J. et al. One-Pot Synthesis of Cdxzn1-Xs-Reduced Graphene Oxide Nanocomposites with Improved Photoelectrochemical Performance for Selective Determination of Cu2+. RSC Adv. 3 (34), 14451-14457 (2013).
- Keith, J. D., Pacey, G. E., Cotruvo, J. A., & Gordon, G. Experimental Results from the Reaction of Bromate Ion with Synthetic and Real Gastric Juices. Toxicology. 221 (2-3), 225-228 (2006).
- Timchenko, V. P., Novozhilov, A. L., Slepysheva, O. A. Kinetics of Thermal Decomposition of Thiourea, Russ. J. Gen. Chem. 74 (7), 1046-1050 (2004).
- Wang, S., Gao, Q., Wang, J. Thermodynamic Analysis of Decomposition of Thiourea and Thiourea Oxides, J. Phys. Chem. B. 109 (36), 17281-17289 (2005).
