Facile Framställning av 4-substituerade kinazolinderivat
Summary
A protocol for facile preparation of 4-substituted quinazoline derivatives from 2-aminobenzophenones, thiourea and dimethyl sulfoxide is presented.
Abstract
Rapporteras i detta dokument är en mycket enkel metod för direkt framställning av 4-substituerade kinazolinderivat från en reaktion mellan substituerade 2-aminobensofenoner och tiourea i närvaro av dimetylsulfoxid (DMSO). Detta är en unik kompletterande reaktionssystem där tiourinämne genomgår termisk sönderdelning för att bilda karbodiimid och svavelväte, där de tidigare reagerar med 2-aminobensofenon att bilda 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine mellan, medan vätesulfid reagerar med DMSO för att ge metantiol eller annat svavelinnehållande molekyl, som därefter fungerar som en komplementär reduktionsmedel för att reducera 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine intermediär i 4-fenyl-1,2-dihydrokinazolin-2-amin. Därefter ger eliminering av ammoniak från 4-fenyl-1,2-dihydrokinazolin-2-amin substituerade kinazolinderivat. Denna reaktion ger vanligen kinazolinderivat som en enda produkt som härrör från 2-aminobensofenon, vilket övervakades med GC / MSanalys, tillsammans med en liten mängd av svavelhaltiga molekyler såsom dimetyldisulfid, dimetyl trisulfid, etc. Reaktionen fullbordar vanligen i 4-6 h vid 160 ° C i liten skala men kan pågå under 24 timmar när den utförs i stor skala. Reaktionsprodukten kan lätt renas med hjälp av att tvätta av DMSO med vatten följt av kolonnkromatografi eller tunnskiktskromatografi.
Introduction
Substituerade kinazoliner, såsom en unik typ av heterocykler, har varit kända för en mängd olika biologiska aktiviteter, inklusive antibiotikum, ett antidepressivt medel, 2 anti-inflammatorisk, 3,4 antihypertensiv, 3 mot malaria, 5 och antitumör, 6 bland andra . Vad är mer, 4-substituerade kinazoliner, t.ex. 4-aryl-kinazoliner, med anti-plasmodial aktivitet 7 har erkänts som epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) tyrosinkinashämmare, 8 CNS-depressiva, 9 och antibiotika mot meticillinresistent Staphylococcus aureus och vankomycin-resistent Enterococcus faecalis. 10 på grund av sitt breda spektrum av biologiska aktiviteter, syntetiska metoder för substituerade kinazoliner har i stor utsträckning utforskats. Som ett exempel, har mer än 25 syntesmetoder som redan rapporterats för framställning av 4-phenylquinazolines. 11 Reptativa metoder innefattar bildning av 4-phenylquinazolines från 2-aminobensofenoner och formamid i närvaro av bortrifluorideterat (BF3 Et 2 O) 12 eller myrsyra, 13 eller från reaktionen av 2-aminobensofenoner med urotropin och etylbromacetat, 14 eller reaktionen med aldehyd och ammoniumacetat i närvaro av ett oxidationsmedel. 15
Skiljer sig från de ovan angivna reaktionerna med användning av fuktkänsliga reagens (t.ex., BF 3 · Et 2 O) eller dyra reagens (t.ex., urotropin och etylbromacetat), en enkel metod som lätt kan konvertera 2-aminobensofenoner till motsvarande 4-phenylquinazolines i dimetylsulfoxid ( DMSO), i närvaro av tiokarbamid har undersökts. Omfattande mekanistiska studier på denna reaktion tyder på att det är en kompletterande reaktion där tiourinämne genomgår termisk sönderdelning för att bilda karbodiimid ochvätesulfid, där karbodiimid reagerar med 2-aminobensofenon för att bilda 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine mellanliggande, medan DMSO används inte bara som ett lösningsmedel, men också reagenset att generera svavelinnehållande reduktionsmedel när den reagerar med väte sulfid (även i samband med tiourea). Då, de svavelinnehållande reduktionsmedel reducerar 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine intermediär för bildning av 4-fenyl-1,2-dihydrokinazolin-2-amin som undergår eliminering av ammoniak för att bilda 4-fenvlkinazolin. Denna reaktion utföres vanligen vid en temperatur från 135 till 160 ° C, och kan lätt utföras med hjälp av traditionella oljebad uppvärmning på värmeplatta eller under mikrovågsbestrålning. Denna reaktion illustreras i figur 1 nedan.
Figur 1: En allmän reaktion mellan 2-aminobensofenon ochtiourea i DMSO. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Protocol
Representative Results
Discussion
Detta rena reaktion (som visas i figur 2) verkar mycket spännande i början som molekylvikt av produkten endast ökade med 9 med avseende på den av utgångsmaterial (som visas i Figur 3 och Figur 4). Detta låter omöjligt eftersom atomvikten för kol är 12. Mycket troligt, införandet av en kolatom i en molekyl kommer att öka molekylvikten av åtminstone 12 om den medföljande väteatom (er) inte ingick. Därför har reaktionen ihop oss för ganska…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
The financial support from the National Science Foundation (NSF, grant number 0958901), the Robert Welch Foundation (Welch departmental grant BC-0022 and the Principal Investigator grant BC-1586), and the University of Houston-Clear Lake (FRSF grant) are greatly appreciated.
Materials
| 2-Aminobenzophenone | Alfa Aesar | A12580 | 98% purity, with tiny impurity as seen on Figure 1(A) in the manuscript. |
| Thiourea | Acros | 138910010 | 1 KG package, 99%, extra pure |
| Dimethyl Sulfoxide | Acros | 326880010 | Methyl sulfoxide, 99.7+%, Extra Dry, AcroSeal® |
| N,N-Dimethylformamide | Acros | 348430010 | N,N-Dimethylformamide, 99.8%, Extra Dry over Molecular Sieve, AcroSeal® |
| Ethyl Acetate | Acros | 610170040 | Ethyl acetate, used as solvent for GC/MS analysis |
| Preparative TLC plate | Sigma-Aldrich | Z740216 SIGMA | PTLC (Preparative TLC) Glass Plates from EMD/Merck KGaA |
| Rotavapor | Buchi | Rotavapor R-205 | Use to dry solvent |
| Microwave Reactor | Biotage | Initiator+ | Use to carry out chemical reaction under microwave irradiation |
| Hotplate | IKA | RCT basic | use to carry out thermal chemical reaction |
Riferimenti
- Kamal, A., Reddy, K. L., Devaiah, V., Shankaraiah, N., & Rao, M. V. Recent Advances in the Solid-Phase Combinatorial Synthetic Strategies for the Quinoxaline, Quinazoline and Benzimidazole Based Privileged Structures. Mini-Rev. Med. Chem. 6 (1), 71-89 (2006).
- Spirkova, K., & Stankovsky, S. Some Tricyclic Annelated Quinazolines. Khim. Geterotsikl. Soedin. (10), 1388-1389 (1995).
- Connolly, D. J., Cusack, D., O'Sullivan, T. P., & Guiry, P. J. Synthesis of Quinazolinones and Quinazolines. Tetrahedron. 61 (43), 10153-10202 (2005).
- Baba, A. et al. Studies on Disease-Modifying Antirheumatic Drugs: Synthesis of Novel Quinoline and Quinazoline Derivatives and Their Anti-Inflammatory Effect. J. Med. Chem. 39 (26), 5176-5182 (1996).
- Gama, Y., Shibuya, I., & Simizu, M. Novel and Efficient Synthesis of 4-Dimethylamino-2-Glycosylaminoquinazolines by Cyclodesulfurization of Glycosyl Thioureas with Dimethylcyanamide. Chem. Pharm. Bull. 50 (11), 1517-1519 (2002).
- Wakeling, A. E. et al. Specific Inhibition of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase by 4-Anilinoquinazolines. Breast Cancer Res Treat, 38 (1), 67-73 (1996).
- Verhaeghe, P. et al. Synthesis and Antiplasmodial Activity of New 4-Aryl-2-Trichloromethylquinazolines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (1), 396-401 (2008).
- Kitano, Y., Suzuki, T., Kawahara, E., & Yamazaki, T. Synthesis and Inhibitory Activity of 4-Alkynyl and 4-Alkenylquinazolines: Identification of New Scaffolds for Potent Egfr Tyrosine Kinase Inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 (21), 5863-5867 (2007).
- Goel, R. K., Kumar, V., & Mahajan, M. P. Quinazolines Revisited: Search for Novel Anxiolytic and Gabaergic Agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (8), 2145-2148 (2005).
- Parhi, A. K. et al. Antibacterial Activity of Quinoxalines, Quinazolines, and 1,5-Naphthyridines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 23 (17), 4968-4974 (2013).
- Brown, D. J. Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 55: Quinazolines, Supplement I. John Wiley & Sons, Inc. (1996).
- Yang, C.-H. et al. Color Tuning of Iridium Complexes for Organic Light-Emitting Diodes: The Electronegative Effect and -Conjugation Effect. J. Organomet. Chem. 691 (12), 2767-2773 (2006).
- Byford, A., Goadby, P., Hooper, M., Kamath, H. V., & Kulkarni, S. N. O-Aminophenyl Alkyl/Aralkyl Ketones and Their Derivatives. Part V. An Efficient Synthetic Route to Some Biologically Active 4-Substituted Quinazolines. Ind. J. Chem. B. 27 (4), 396-397 (1988).
- Blazevic, N., Oklobdzija, M., Sunjic, V., Kajfez, F., & Kolbah, D. New Ring Closures of Quinazoline Derivatives by Hexamine. Acta Pharmaceut. Jugo. 25 (4), 223-230 (1975).
- Panja, S. K., & Saha, S. Recyclable, Magnetic Ionic Liquid Bmim[Fecl4]-Catalyzed, Multicomponent, Solvent-Free, Green Synthesis of Quinazolines. RSC Adv. 3 (34), 14495-14500 (2013).
- Wang, Z. D., Eilander, J., Yoshida, M., & Wang, T. Mechanistic Study of a Complementary Reaction System That Easily Affords Quinazoline and Perimidine Derivatives. Eur. J. Org. Chem. (34), 7664-7674 (2014).
- Wang, D. Z., Yoshida, M., & George, B. Theoretical Study on the Thermal Decomposition of Thiourea. Comput. Theoret. Chem. 1017, 91-98 (2013).
- Zhang, P. et al. Inhibitory Effect of Hydrogen Sulfide on Ozone-Induced Airway Inflammation, Oxidative Stress, and Bronchial Hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 52 (1), 129-137 (2015).
- Yan, J. et al. One-Pot Synthesis of Cdxzn1-Xs-Reduced Graphene Oxide Nanocomposites with Improved Photoelectrochemical Performance for Selective Determination of Cu2+. RSC Adv. 3 (34), 14451-14457 (2013).
- Keith, J. D., Pacey, G. E., Cotruvo, J. A., & Gordon, G. Experimental Results from the Reaction of Bromate Ion with Synthetic and Real Gastric Juices. Toxicology. 221 (2-3), 225-228 (2006).
- Timchenko, V. P., Novozhilov, A. L., Slepysheva, O. A. Kinetics of Thermal Decomposition of Thiourea, Russ. J. Gen. Chem. 74 (7), 1046-1050 (2004).
- Wang, S., Gao, Q., Wang, J. Thermodynamic Analysis of Decomposition of Thiourea and Thiourea Oxides, J. Phys. Chem. B. 109 (36), 17281-17289 (2005).
