Переменное магнитное поле-Отзывчивый Hybrid желатиновых микрогелей для дозирования лекарственных препаратов
Summary
Мы представляем легкое метод для изготовления биоразлагаемой желатин-платформу высвобождения лекарственного которое магнито-термочувствительный. Это было достигнуто за счет включения суперферромагнитных наночастицы оксида железа и поли (N-isopropylacrylamide- совместно акриламида) в сферической желатиновой микро-сети сшитой по генипин, в сочетании с переменным прикладной системы магнитного поля.
Abstract
Магнитное-реагирующие нано / микро-инженерии биоматериалов, которые позволяют жестко контролируется, по требованию доставки лекарств были разработаны в качестве новых видов интеллектуальных мягких устройств для биомедицинских применений. Хотя ряд магнитно-чувствительных систем доставки лекарств продемонстрировали эффективностями либо через доказательства в пробирке концептуальных исследований или в естественных условиях доклинических приложений, их использование в клинических условиях до сих пор ограничено их недостаточной биосовместимости или биологическому разложению. Кроме того, многие из существующих платформ полагаются на изощренные методы для их измышлений. Недавно мы показали, изготовление биоразлагаемой, на основе желатина термо-отзывчивым микрогеля путем физического улавливания поли (N-isopropylacrylamide- совместное акриламида) цепи в качестве минорного компонента в трехмерном желатиновую сети. В этом исследовании мы представляем легкое метод изготовить платформу высвобождения биологически наркотиков, что позволяет магнитно-тhermally срабатывает высвобождение лекарственного средства. Это было достигнуто за счет включения наночастиц оксида железа суперпарамагнитны и термо-отзывчивым полимеры пределах желатиновых основе коллоидных микрогелей в сочетании с переменным прикладной системы магнитного поля.
Introduction
Стимулы реагирующих систем доставки лекарств, которые позволяют жестко контролируемой доставки лекарств в ответ на любое эндогенных или экзогенных раздражителей (например., Температура или рН) были широко исследованы в качестве новых видов интеллектуальных мягких устройств для доставки лекарств. Микромасштабные гидрогели были широко используется в качестве платформы для доставки лекарственного средства в том, что они придают управляемые и устойчивые профили высвобождения лекарственного средства, а также настраиваемый химические и механические свойства 1-3. В частности, коллоидные микрогели проявляют много преимуществ в качестве средства для доставки лекарств из-за их быстрого реагирования на внешние раздражители и подходящего приемистости к местной ткани в минимально инвазивной образом 4. Поли (N-изопропилакриламид) (pNIPAM) или его сополимеры были широко приняты в синтезе термо-отзывчивым микрогелей путем прививки pNIPAM с биоразлагаемых / биосовместимых полимеров, включая желатин, хитозан, альгинат кислота, или гиалуроновой кислоты 5,6, В которой фазовый переход характеристика pNIPAM на ее нижней критической температурой растворения (НКТР) может быть использован в качестве триггера высвобождения лекарственного 7. Недавно мы продемонстрировали изготовление биоразлагаемой, на основе желатина термо-отзывчивым микрогеля путем включения поли (N-isopropylacrylamide- совместно акриламида) [р (NIPAM- совместно -AAm)] цепи в качестве второстепенного компонента в трехмерных желатиновых сетей 8. / Р (NIPAM- совместно -AAm) микрогель желатин выставлены перестраиваемый исчезновение набухания к повышению температуры, что положительно коррелирует с выходом бычьего сывороточного альбумина (БСА).
В течение последних нескольких лет, были более активные усилия по разработке магнитно реагировать платформу доставки лекарств, которые могут вызвать высвобождение препарата в по требованию моды 9,10. Основной принцип для синтеза с магнитным реагировать платформы доставки лекарственного использует характеристику суперпарамагнитных наночастиц (MNPS) для генерации тепла, когда они получают высокочастотного переменного магнитного поля (AMF), который инициирует чувствительный к температуре высвобождение лекарственного средства. Это вселяет надежду на будущих клинических применений в том, что эта система может предназначаться глубоко в ткани, позволяет неинвазивным и дистанционно контролируемое высвобождение лекарственного и могут быть объединены с гипертермии и системы 10-12 магнитно-резонансной визуализации. Такие платформы включают в себя: (1) MNPS / pNIPAM гибрид микрогеля частицы 13-15 и (2) макроскопические гидрогелевые каркасы включения иммобилизованным MNPS 16-18. В pNIPAM основе микрогеля платформы продемонстрировали тонко настраиваемый фазовый объем перехода реагирования на магнито-термические раздражители. Тем не менее, они по-прежнему полагаются на сложных и изощренных методов в изготовлении и использовании pNIPAM полимеров с высоким содержанием могут быть потенциально цитотоксическое действие на клетки 19, что может снизить их применение в естественных условиях. Макроскопические каркасы обладают относительнымLY медленная реакция на внешние раздражители и требуют инвазивных хирургических трансплантации по сравнению с коллоидных микрогелей.
Эмульгирование вода-в-масле была стандартным методом с получением субмиллиметровом или микрометра размера частиц геля 20. На границе раздела вода-масло эмульсии, микрогель частиц образует сферическую форму за счет минимизации поверхностной энергии капли воды под механической силы сдвига. Этот метод позволяет получать большое количество водных сферических капелек геля в простой процедуры изготовления и успешно принят для изготовления на основе желатина микрогелей для приложений доставки лекарств 21-23.
Здесь мы представляем легкое метод синтезировать magnetothermally реагирующие на основе желатина микрогелей для применения доставки лекарственного с использованием способа эмульгирования вода-в-масле. Это было достигнуто путем физически включающих оксида железа MNPS и р (NIPAM- сотрудничества -ААМ) цепи в качестве минорного компонента в сферической микромасштабной желатиновую сети, который ковалентно сшитой с помощью естественно-производного сшивающего генипин, в сочетании с высокой частотой переменного прикладную систему магнитное поле (AMF).
Protocol
Representative Results
Discussion
Описанная технология здесь демонстрирует доказательство концепции по использованию наночастиц микрогеля гибридов для магнито-термическим срабатывающей высвобождения лекарственного. Это было достигнуто за счет физического улавливания MNPS и P (NIPAM- совместно -AAm) цепочки в микрома…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Это исследование было поддержано Farris семьи Innovation Award и NIH 1R01NR015674-01 к МК. Авторы благодарят Хосеп Nayfach (Qteris, Inc) для обеспечения электромагнитный систему генерирования, а также его технические консультации. Авторы также благодарят Хуан Янь (Программа Междисциплинарный физики LCI & Chemical, Kent State University) за технических ассистентов.
Materials
| Gelatin | Sigma-Aldrich, MO, USA | G2500 | Gelatin type A, porcine skin |
| poly(N-isopropylacrylamide-co-acrylamide) | Sigma-Aldrich, MO, USA | 738727 | MW=20,000, LCST=34-38 oC |
| Silicon oil | Sigma-Aldrich, MO, USA | 378372 | Viscosity 350 cSt |
| Pluoronic L64 | Sigma-Aldrich, MO, USA | 435449 | 100 ppm poly(ethylene glycol)-block-poly(propylene glycol)-block-poly(ethylene glycol) |
| genipin | TimTec LLC, DE, USA | ST080860 | Mw = 226.23; |
| Magnetic nanoparticles (MNPs) | Micromod Inc, Germany | 79-00-102 | nanomag-D-spio, 100 nm |
| TR-BSA | Life Technologies, NY USA | A23017 | Albumin from Bovine Serum (BSA), Texas Red conjugate |
Riferimenti
- Langer, R. Biomaterials in drug delivery and tissue engineering: one laboratory’s experience. Acc. Chem. Res. 33, 94-101 (2000).
- Rivest, C. M., Morrison, D., Ni, B., Rubib, J., Yadav, V., Mahdavi, A., Karp, J., Khademhosseini, A. Microscale hydrogels for medicine and biology: synthesis, characteristics and applications. J Mech Mater Struct. 2, 1103-1119 (2007).
- Kawaguchi, H. Thermoresponsive microhydrogels: preparation, properties and applications. Polym. Int. 63, 925-932 (2014).
- Vinogradov, S. V. Colloidal microgels in drug delivery applications. Curr. Pharm. Des. 12, 4703-4712 (2006).
- Liechty, W. B., Kryscio, D. R., Slaughter, B. V., Peppas, N. A. Polymers for drug delivery systems. Annu Rev Chem Biomol Eng. 1, 149-173 (2010).
- Kumari, A., Yadav, S. K., Yadav, S. C. Biodegradable polymeric nanoparticles based drug delivery systems. Colloids Surf. B Biointerfaces. 75, 1-18 (2010).
- Shibayama, M., Tanaka, T. Volume Phase-Transition and Related Phenomena of Polymer Gels. Adv Polym Sci. 109, 1-62 (1993).
- Sung, B., Kim, C., Kim, M. H. Biodegradable colloidal microgels with tunable thermosensitive volume phase transitions for controllable drug delivery. J Colloid Interface Sci. 450, 26-33 (2015).
- Kumar, C. S., Mohammad, F. Magnetic nanomaterials for hyperthermia-based therapy and controlled drug delivery. Adv. Drug Deliv. Rev. 63, 789-808 (2011).
- Mura, S., Nicolas, J., Couvreur, P. Stimuli-responsive nanocarriers for drug delivery. Nat. Mater. 12, 991-1003 (2013).
- Kong, S. D., et al. Magnetic field activated lipid-polymer hybrid nanoparticles for stimuli-responsive drug release. Acta biomaterialia. 9, 5447-5452 (2013).
- Hayashi, K., et al. Magnetically responsive smart nanoparticles for cancer treatment with a combination of magnetic hyperthermia and remote-control drug release. Theranostics. 8, 834-844 (2014).
- Suzuki, D., Kawaguchi, H. Stimuli-sensitive core/shell template particles for immobilizing inorganic nanoparticles in the core. Colloid Polym Sci. 284, 1443-1451 (2006).
- Bhattacharya, S., Eckert, F., Boyko, V., Pich, A. Temperature-, pH-, and magnetic-field-sensitive hybrid microgels. Small. 3, 650-657 (2007).
- Wong, J. E., Gaharwar, A. K., Muller-Schulte, D., Bahadur, D., Richtering, W. Dual-stimuli responsive PNiPAM microgel achieved via layer-by-layer assembly: Magnetic and thermoresponsive. J Colloid Interf Sci. 324, 47-54 (2008).
- Zhao, X., et al. Active scaffolds for on-demand drug and cell delivery. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108, 67-72 (2011).
- Xu, F., et al. Release of magnetic nanoparticles from cell-encapsulating biodegradable nanobiomaterials. ACS nano. 6, 6640-6649 (2012).
- Li, Y. H., et al. Magnetic Hydrogels and Their Potential Biomedical Applications. Adv Funct Mater. 23, 660-672 (2013).
- Cooperstein, M. A., Canavan, H. E. Assessment of cytotoxicity of (N-isopropyl acrylamide) and poly(N-isopropyl acrylamide)-coated surfaces. Biointerphases. 8, 19 (2013).
- Jorgensen, L., Moeller, E. H., van de Weert, M., Nielsen, H. M., Frokjaer, S. Preparing and evaluating delivery systems for proteins. Eur J Pharm Sci. 29, 174-182 (2006).
- Holland, T. A., Tabata, Y., Mikos, A. G. In vitro release of transforming growth factor-beta 1 from gelatin microparticles encapsulated in biodegradable, injectable oligo(poly(ethylene glycol) fumarate) hydrogels. J Control Release. 91, 299-313 (2003).
- Liang, H. C., Chang, W. H., Lin, K. J., Sung, H. W. Genipin-crosslinked gelatin microspheres as a drug carrier for intramuscular administration: in vitro and in vivo studies. J Biomed Mater Res. Part A. 65, 271-282 (2003).
- Solorio, L., Zwolinski, C., Lund, A. W., Farrell, M. J., Stegemann, J. P. Gelatin microspheres crosslinked with genipin for local delivery of growth factors. J Tissue Eng Regen Med. 4, 514-523 (2010).
- Regmi, R., et al. Hyperthermia controlled rapid drug release from thermosensitive magnetic microgels. J Mater Chem. 20, 6158-6163 (2010).
- Kim, M. H., et al. Magnetic nanoparticle targeted hyperthermia of cutaneous Staphylococcus aureus infection. Ann Biomed Eng. 41, 598-609 (2013).
- Ivkov, R., et al. Application of high amplitude alternating magnetic fields for heat induction of nanoparticles localized in cancer. Clin Cancer Res. 11, 7093s-7103s (2005).
- Huang, S., Fu, X. Naturally derived materials-based cell and drug delivery systems in skin regeneration. J Control Release. 142, 149-159 (2010).
- Malafaya, P. B., Silva, G. A., Reis, R. L. Natural-origin polymers as carriers and scaffolds for biomolecules and cell delivery in tissue engineering applications. Adv. Drug Deliv. Rev. 59, 207-233 (2007).
- Shah, R., Kim, J., Agresti, J., Weitz, D., Chu, L. Fabrication of monodisperse thermosensitive microgels and gel capsules in microfluidic devices. Soft Matter. 4, 2303-2309 (2008).
- Hoare, T., et al. Magnetically triggered nanocomposite membranes: a versatile platform for triggered drug release. Nano letters. 11, 1395-1400 (2011).
