Resting-state functional-connectivity MRI has identified abnormalities in patients with a wide range of neuropsychiatric disorders, including epilepsy due to malformations of cortical development. Transcranial Magnetic Stimulation in combination with EEG can demonstrate that patients with epilepsy have cortical hyperexcitability in regions with abnormal connectivity.
Resting-state functional connectivity MRI (rs-fcMRI) is a technique that identifies connectivity between different brain regions based on correlations over time in the blood-oxygenation level dependent signal. rs-fcMRI has been applied extensively to identify abnormalities in brain connectivity in different neurologic and psychiatric diseases. However, the relationship among rs-fcMRI connectivity abnormalities, brain electrophysiology and disease state is unknown, in part because the causal significance of alterations in functional connectivity in disease pathophysiology has not been established. Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) is a technique that uses electromagnetic induction to noninvasively produce focal changes in cortical activity. When combined with electroencephalography (EEG), TMS can be used to assess the brain’s response to external perturbations. Here we provide a protocol for combining rs-fcMRI, TMS and EEG to assess the physiologic significance of alterations in functional connectivity in patients with neuropsychiatric disease. We provide representative results from a previously published study in which rs-fcMRI was used to identify regions with abnormal connectivity in patients with epilepsy due to a malformation of cortical development, periventricular nodular heterotopia (PNH). Stimulation in patients with epilepsy resulted in abnormal TMS-evoked EEG activity relative to stimulation of the same sites in matched healthy control patients, with an abnormal increase in the late component of the TMS-evoked potential, consistent with cortical hyperexcitability. This abnormality was specific to regions with abnormal resting-state functional connectivity. Electrical source analysis in a subject with previously recorded seizures demonstrated that the origin of the abnormal TMS-evoked activity co-localized with the seizure-onset zone, suggesting the presence of an epileptogenic circuit. These results demonstrate how rs-fcMRI, TMS and EEG can be utilized together to identify and understand the physiological significance of abnormal brain connectivity in human diseases.
Transkranial magnetisk stimulering (TMS) er et middel for invasivt stimulere områder av hjernebarken via elektromagnetisk induksjon. I TMS, er et stort, men romlig begrensede magnetiske fluks som brukes til å indusere et elektrisk felt i et mål kortikal område, og derved modulere aktiviteten til det underliggende nervevev. TMS til motor cortex resultater i motor fremkalt respons som kan måles perifert via elektromyografi (EMG). Når anvendt i par eller tripletter av pulser, kan TMS anvendes for å vurdere aktiviteten av spesifikke intracortical GABAergiske og glutaminergic kretsene 1-3, og derved vurdere balanse mellom eksitasjon og hemming in vivo hos mennesker. I epilepsi spesielt, har TMS studier vist at cortical hypereksitabilitet er til stede hos pasienter med epilepsi 4,5, og kan normalisere med vellykket antiepileptikumet terapi og dermed forutsi respons på medisiner seks. Videre, TMS tiltak av kortikale excitability viser mellomliggende verdier hos pasienter med et enkelt beslag 7 og søsken av pasienter med både idiopatisk generalisert og ervervet fokale epilepsier 8. Disse funnene tyder på at TMS tiltak av kortikal eksitabilitet kan tillate oss å identifisere endophenotypes for epilepsi. Imidlertid er sensitivitet og spesifisitet av disse tiltakene er begrenset, trolig fordi TMS-EMG kan bare vurderes med stimulering av motoriske cortical kretser, og mange pasienter med epilepsi har anfall foci utenfor motor cortex.
Elektroencefalografi (EEG) gir en mulighet for å direkte måle den cerebrale respons til TMS, og kan brukes til å vurdere cerebral reaktivitet over store områder av neocortex. Studier integrere TMS med EEG (TMS-EEG) har vist at TMS produserer bølger av aktivitet som ljome gjennom cortex 9,10 og som er reproduserbar og pålitelig 11-13. Ved å evaluere utbredelsen av fremkalt aktiviteti ulike atferdstilstander og i ulike oppgaver, har TMS-EEG blitt brukt til årsaks sondere dynamisk effektiv tilkobling av menneskelige hjernenettverk 10,14-16. TMS-EEG tiltak har vist betydelige avvik i sykdommer som spenner fra schizofreni 17 til ADHD 18, og i forstyrrelser av bevissthet som vegetativ tilstand 19. Videre har flere grupper identifisert EEG korrelater av parvise puls TMS-EMG beregninger som er unormal hos pasienter med epilepsi 20,21. Av særlig relevans, har tidligere studier også antydet at unormal stimulering-fremkalt EEG aktivitet er sett hos pasienter med epilepsi 22-25.
En annen måte å vurdere hjernen kretser er via hviletilstand funksjonelle tilkobling MRI (rs-fcMRI), en teknikk som evaluerer sammenhengene over tid i blodet oksygennivået avhengig (BOLD) signal fra forskjellige områder av hjernen 26. studier ved hjelprs-fcMRI har vist at den menneskelige hjernen er organisert i forskjellige nettverk av samvirkende regioner 26-29, at nevropsykiatriske sykdommer kan oppstå innenfor bestemte storskala distribuerte nevrale nettverk identifisert av rs-fcMRI 30, og at hjernenettverk identifisert via RS- fcMRI er ofte unormalt i nevropsykiatriske sykdomstilstander 31,32. Når det gjelder potensielle kliniske anvendelser, har rs-fcMRI flere fordeler fremfor konvensjonelle oppgavebasert fMRI-programmet 33, inkludert mindre avhengighet av emnet samarbeid og bekymring over variabel ytelse. Følgelig har det nylig vært en eksplosjon av studier som undersøker rs-fcMRI endringer i ulike sykdomstilstander. Imidlertid er en av begrensningene av rs-fcMRI vanskeligheten med å bestemme hvorvidt og hvordan korrelasjoner (eller anticorrelations) i BOLD-signalet er relatert til den elektrofysiologiske interaksjoner som danner grunnlaget for neuronal kommunikasjon. Et beslektet problem er at det er Often uklart om RS-fcMRI endringer sett i ulike sykdomstilstander har fysiologisk betydning. Spesielt med hensyn til epilepsi, er det uklart om avvik i rs-fcMRI skyldes utelukkende til interiktal epileptiske transienter, eller eksisterer uavhengig av slike elektrofysiologiske forandringer; samtidig EEG-fMRI er nødvendig for å bidra til å evaluere mellom disse mulighetene 34.
Som TMS kan anvendes for å fremstille forbigående eller vedvarende endringer i aktiveringer av forskjellige kortikale regioner, TMS studier gir et middel for å årsaksmessig å vurdere betydningen av forskjellige hviletilstands fMRI tilkoblingsmønster. En tilnærming er å bruke rs-fcMRI å veilede stimulering innsats i ulike sykdomstilstander; Det kunne forventes at TMS rettet til regioner som er funksjonelt koblet til områder som er kjent for å være involvert i forskjellige sykdomstilstander som er mer sannsynlig å være terapeutisk effektiv enn TMS rettet til regioner uten slik functional tilkobling, og faktisk flere studier har funnet foreløpige bevis for dette 35,36. En annen tilnærming ville innebære å bruke TMS-EEG til årsaks vurdere fysiologiske betydningen av ulike hvile statlige fcMRI mønstre. Spesielt kan man teste hypotesen om at regionene som viser unormal funksjonell tilkobling i en bestemt sykdomstilstand bør vise en annen respons på stimulering hos pasienter enn hos friske personer, og at disse fysiologiske forandringer er til stede spesifikt (eller primært) med stimulering av unormalt koblet region.
For å illustrere ovenfor, gir vi et eksempel på en fersk studie der rs-fcMRI, TMS og EEG ble kombinert for å utforske kortikal hypereksitabilitet hos pasienter med epilepsi som følge av utviklings hjernen abnormitet periventrikulær knute heterotopi (PNH) 37. Pasienter med PNH stede klinisk med adolescent- eller voksen-utbruddet epilepsi, lesing funksjonshemming, og normal intelligence, og har unormale knuter av grå materie i tilknytning til sideventriklene på neuroimaging 38,39. Tidligere studier har vist at disse periventrikulær knuter av heterotop grå materie er strukturelt og funksjonelt koblet til diskrete foci i neocortex 40,41, og at epileptiske anfall kan stamme fra neokortikale regioner, heterotop grå materie, eller begge deler samtidig 42, tyder på at epileptogenesis i disse pasientene er en krets fenomen. Ved hjelp av hviletilstanden fc-MR for å lede TMS-EEG, demonstrerte vi at pasienter med aktiv epilepsi på grunn av PNH har bevis for kortikal hypereksitabilitet, og at dette hypereksitabilitet ser ut til å være begrenset til områder med unormalt funksjonell tilkobling til de dype knuter.
Protokollen er utført i to separate sesjoner. Under den første økten, er strukturell og hviletilstand blodoksygene nivå-avhengige (BOLD) kontrast MR sekvenser kjøpt(For pasienter), eller bare strukturelle MR-sekvenser (for friske kontroller). Mellom de første og andre sesjoner, hviler-tilstand funksjonell tilkobling analyse anvendt til å definere de kortikale mål for pasientene, og det MNI koordinater for disse målene blir oppnådd. De tilsvarende kortikale mål (basert på MNI koordinater) blir så identifisert for hver sunn kontroll fag. I den andre økten, er TMS-EEG data innhentet.
I eksempelet gitt i denne artikkelen, ble funksjonell-tilkobling MR analyser utført ved hjelp av en in-house software verktøykasse og MR programvare 43,44. Neuro-navigert TMS ble utført med en transkranial magnetisk stimulator med real-time MR nevro. EEG ble registrert med et 60-kanals TMS-kompatibelt system, som benytter en sample-and-hold-krets for å unngå metning av forsterkeren TMS. EEG data ble analysert ved hjelp av egendefinerte skript og EEGLAB verktøykasse 45 (versjon 12.0.2.4b) kjører i MATLAB R2012b.
Hviletilstand funksjonelle tilkobling MR har blitt brukt til å identifisere nettverkstilkobling i den menneskelige hjerne, og for å identifisere endringer av tilkoblingsmuligheter som oppstår i ulike sykdomstilstander 26,31,32. Men som fMRI funksjonell tilkobling er basert på å identifisere sammenhenger i BOLD signal, og som blod oksygene endringene har en ikke-triviell forhold til underliggende nevrale aktiviteten, årsaks betydning og fysiologiske betydningen av disse fMRI tilkoblings funnene er uklar….
The authors have nothing to disclose.
The authors would like to thank Emily L. Thorn, B.A., for her assistance with the Source estimation of evoked electrical activity Section. MMS was supported by a KL2/Catalyst Medical Research Investigator Training award from Harvard Catalyst/The Harvard Clinical and Translational Science Center (National Center for Research Resources and the National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health Award KL2 TR001100). CJC was supported by a grant from the National Institutes of Health (5K12NS066225). APL was supported in part by grants from the Sidney R. Baer Jr. Foundation, the National Institutes of Health (R01 HD069776, R01 NS073601, R21 MH099196, R21 NS082870, R21 NS085491, R21 HD07616), and Harvard Catalyst/The Harvard Clinical and Translational Science Center (NCRR and the NCATS, NIH UL1 RR025758). BSC was supported by the National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R01 NS073601).
3T MRI scanner | |||
MRI functional connectivity software | |||
MRI image viewing software | MRICron | ||
Transcranial Magnetic Stimulator | Nexstim | eXimia Stimulator | Can use stimulators from other suppliers e.g. Magventure, Magstim |
MRI neuronavigation system | Nexstim | NBS v3.2.1 | Alternative MRI neuronavigation system e.g. Brainsight, Localite |
TMS-compatible EEG system | Nexstim | Eximia EEG | Alternatives: Brain Products, Synamps, ANT |
Matlab | Mathworks | R2012b | Alternatives: Octave |
EEGLab | |||
Minimum Norm Estimate (MNE) software | |||
FreeSurfer |