Human pain models are valuable tools used to assess the analgesic potential of novel compounds and predict their clinical efficacy, especially when used in an integrated manner. Although implementation of these models is complex, with proper execution, the pain models described in this protocol can provide predictive and reliable results.
Mänskliga smärtmodeller är användbara vid bedömningen av den smärtstillande effekten av droger, ge information om ett läkemedels farmakologi och identifiera potentiellt lämpliga terapeutiska populationer. Behovet av att använda en omfattande batteri av smärtmodeller understryks av studier där endast en enda smärtmodell, tänkte att relatera till den kliniska situationen visar brist på effekt. Ingen enskild experimentell modell kan efterlikna den komplicerade karaktären av klinisk smärta. Den integrerade, multimodala smärt uppgift batteri som presenteras här omfattar elektrisk stimulering uppgiften, tryck stimulering uppgift, kall pressor uppgift, UVB inflammatorisk modell som inkluderar en termisk uppgift och en paradigm för hämmande rade smärtmodulering. Dessa humana smärtmodeller har testats för predicative giltighet och tillförlitlighet både i sin egen rätt och i kombination, och kan användas flera gånger, snabbt, i snabb följd, med minsta möjliga börda för ämnet och med en blygsam mängdav utrustning. Detta tillåter ett läkemedel som skall helt karaktäriseras och profilerad för smärtstillande effekt som är särskilt användbar för läkemedel med en roman eller oprövad verkningsmekanism.
Mänskliga smärtmodeller är användbara vid utvärderingen av smärtstillande medel, som ger information om ett läkemedels farmakologi och identifiera potentiellt lämpliga terapeutiska populationer. Ändå fältet plågas av studier som ger olika resultat. Orsaken till dessa skillnader har lagts ned på användningen av olika metoder smärta bedömning och olika ämnes populationer 22. För att korrekt förutspå klinisk smärtlindring behövs rätt smärtmodell. 2,13 Ändå har mekanismbaserad urval smärtmodell lett till många misslyckanden i att förutsäga klinisk effekt 11.
Behovet av att använda en omfattande batteri av smärtmodeller understryks av studier där endast en enda smärtmodell, tänkte att relatera till den kliniska situationen visar brist på effekt. Ingen enskild experimentell modell kan replikera den komplicerade karaktären av klinisk smärta. Därför kan en smärtmodell inte endast användas för att screena farmologisk verkningsmekanismen för en förening avsedd för att behandla kliniska smärta. Vidare har användningen av en panel av smärtmodeller tillåter ett läkemedel som skall helt karaktäriseras och profilerad. Detta är särskilt användbart för läkemedel som har en roman eller oprövad verkningsmekanism.
Det finns olika paradigm för att bedöma giltigheten av djur eller mänskliga sjukdomsmodeller såsom att undersöka den prediktiva, konstruera, samtidigt eller konvergerande, diskriminantanalys, etiologiska och ansikte giltigheten av en modell 5. En smärtmodell kan anses vara av högre värde och mer relevanta för mänskliga sjukdomar de flera kriterier är uppfyllda. Men det är en enklare mått på giltighet för att utvärdera en modells prediktiv validitet och tillförlitlighet sex.
Med tidig fas läkemedelsutveckling finns även andra faktorer som måste beaktas för att bedöma värdet av en farmakodynamisk mätning. Bedömningen bör inte varaalltför betungande, bör inte ta alltför lång tid, och resultaten bör vara snabbt utvärderings är önskvärd samling automatiserad och säker dataöverföring. Även möjligheten att testa flera ämnen kräver samtidigt utrustning som är tekniskt standardiserad och väl karakteriserade 7.
Medan andra framkallade smärt batterier finns, deras mål mer inriktad klassificeringen av smärta och för att bedöma patofysiologiska smärtmekanismer 19. Ytterligare andra batterier syftar till att representera ett brett spektrum av patofysiologi inklusive smärtmodeller för muskel och visceral smärta fyra. Även lämplig för testning i akuta situationer, gör sin invasiva natur inte gör dem lämpliga för att testa flera gånger under längre perioder.
De smärtmodeller som presenteras här uppfyller många av de ovan nämnda kriterier som gör dem särskilt användbara för kliniska studier i både friska försökspersoner och patienter. Den multimodala smärt uppgift batteri som är pförbittrade här omfattar elektrisk stimulering uppgiften, tryck stimulering uppgift, kall kompressor uppgift, UVB inflammatorisk modell som inkluderar en termisk uppgift och en hämmande rade smärtmodulering (ICPM) paradigm som drar nytta av samspelet mellan de uppgifter Den mänskliga smärtmodeller som presenteras här har varit testas för predicative giltighet och tillförlitlighet både i sin egen rätt och i kombination.
För nya och etablerade analgetika både är en profilering strategi som föreslås som utnyttjar pålitliga och förutsägbara multimodalt smärtmodeller. Till skillnad från andra mer betungande smärt uppgifter, såsom kemisk (t.ex. capsaicin, nervtillväxtfaktor) hyperalgesi eller viscerala smärtmodeller, kan smärt uppgifter som nämns i detta protokoll användas upprepade gånger, snabbt, kort sagt följd, med minsta möjliga börda för ämne och med en blygsam kvantitet av utrustning. Genom att använda ett batteri av smärta biomarkörer som den som nämns i detta protokoll, (plasma) koncentration-effektsamband kan fastställas vilket leder till bättre uppskattning av ett läkemedels farmakologisk aktivitet. Därigenom kan mer rationella val göras avseende den terapeutiska effekten av ett läkemedel i stället för att bara använda djurdata och den maximalt tolererbara dosen härrör från biverkningar 7.
Utformningen av en klinisk studie att utnyttja dessa smärtmodeller kräver noggrann consideration. Medan de ovan nämnda smärtmodeller ger en lämplig grund för screening potentiellt smärtstillande läkemedel, andra faktorer måste beaktas, särskilt med hänsyn till de farmakologiska mekanismer av läkemedlet och dess farmakokinetik 21. Praxis för att forska analgetika bör tillämpas, inklusive användning av positiva kontroller och utforma studier som randomiserade (balanserad, i förekommande fall), placebokontrollerad och dubbelblind. Dessutom är det viktigt att smärta uppgifter konsekvent utförs mellan individer, med standardiserade instruktioner och miljöförhållanden. Även om det finns risk för en interaktion mellan de uppgifter t.ex. sensibilisering eller additiva effekter, noggrann studiedesign och konsekvent leverans av uppgifterna minimerar detta. I själva verket är en av dessa interaktioner utnyttjat i batteriet genom att införliva ICPM paradigm.
När man beslutar att ta smärtstillande uppgifter i en studietotala bördan av studien bör betraktas som detta kan begränsa antalet behandlingsarmar eller antalet gånger en uppgift upprepas. Om andra uppgifter används, till exempel åtgärder för sedering eller vakenhet, detta kan begränsa det totala antalet uppgifter ett ämne kan utföra inom en studiedag; Detta gäller särskilt om andra än friska vuxna populationer är upptagna t.ex. ungdomar eller patienter med kronisk smärta.
En serie av validerade smärt uppgifter tidigt i läkemedelsutvecklingen är avgörande för att överbrygga fynd i laboratoriet och de i den kliniska situationen, ge värdefull information med avseende på verkningsmekanismen för ett nytt läkemedel, välja den mest tillämpliga patientpopulation som skall studeras och fastställa den mest relevanta nociceptiv testet för mer intensiv PK / PD-modellering. PK / PD-modellering kan användas för att identifiera responders och icke-responders, bättre uppskatta tidsförloppet för smärtlindring eller stöd i Development av olika formuleringar 12. Genom att karakterisera analgetika i både friska försökspersoner och patienter, kan fastställas en translationell samband mellan tidig utvecklingsfas och kliniken. Det kan också användas för att ge information om smärtfysiologi och patofysiologi i dessa populationer 14. Så småningom, förmågan att länka den effektprofil av ett läkemedel till smärtan profilen hos en patient skulle kunna vägleda individualiserade behandlingar i framtiden 1.
Humana smärtmodeller är värdefulla verktyg som används för att bedöma den analgetiska potentialen av nya föreningar och förutsäga deras kliniska effektivitet. Även om genomförandet av dessa modeller kan vara komplex och mångfacetterad, med ett korrekt genomförande kan dessa smärtmodeller ge prediktiva och tillförlitliga resultat.
The authors have nothing to disclose.
Vi vill tacka Esther Davidse, Michiel Weber, Rens Batist, Joop van Gerven och all annan personal som deltar i utvecklingen av dessa smärt uppgifter.
Analogue–to-digital converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | Power1401mkII | |
eVAS slider | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | custom built | |
Ag-AgCl electrodes | 3M Health Care, St Paul, Canada | Ag-AgCl Red Dot™ 2560 Electrodes | |
Ohmmeter | Generic device | Not applicable | |
Constant current stimulator | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | DS5 | |
11 cm wide tourniquet cuff | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-90-722 | modified with Y-tube connector (REF 88404) so both chambers fill simultaneously |
Electro-pneumatic regulator | SMC Corporation, Tokyo, Japan | ITV1030-31F2N3-Q | |
Warm water bath & thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E125 | |
Cold water bath and thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E212 | |
35 cm tourniquet | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-54-711 | |
Florescent tubes | Philips, Eindhoven, Netherlands | 36W TL01 Narrow-band | |
30 mm x 30 mm thermode | Medoc, Israel | TSA-II (2001) Neurosensory Analyzer | |
Skin preparation gel | Weaver and Company | Nuprep | |
Sphygmomanometer | Generic device | Not applicable |