Sikker og riktig bruk av organolitiumreagenser er beskrevet.
Organolitiumreagenser er kraftige verktøy i syntetisk apoteket verktøykasse. Men den ekstreme selvantennelig natur av de mest reaktive reagenser garanterer riktig teknikk, grundig opplæring, og riktig personlig verneutstyr. Til hjelp i opplæring av forskere ved hjelp organolitiumreagenser, en grundig, steg-for-steg-protokoll for sikker og effektiv bruk av tert butyllitium på en inert gass linje eller i en hanskerommet er beskrevet. Som en modell reaksjon, butyl fremstilling av litium-tert-butyl amid ved omsetning av tert-amin med en ekvivalent av tert-butyl-litium er presentert.
Organolitiumreagenser (Rli) er kraftige baser som utnytter de ikke-polare, sterke bånd av hydrokarboner for å generere konjugerte baser som kan deprotonere nesten en hvilken som helst forbindelse av moderate surhet. De fungerer som mer aggressive alternativer til litium amider (f.eks LDA) og Grignard reagenser. Deres utrolig sterk basisitet gjør dem av enorm nytte i organiske og uorganiske synteser, og deres brede anvendelighet er grundig beskrevet i flere nyere anmeldelser 1-3. Organolitiumreagenser lett kan deprotonere ekstremt svake syrer så som alkoholer, aminer og både benzyliske og alifatiske hydrokarboner. Reaksjonen blir drevet ved dannelsen av en stabil, sterk, alkyl CH binding.
Li + R – + HX → LiX + RH (1)
Generelle konsepter rundt organolitiumreagenser er gjennomgått 4-7, men vimarkere her nytten av disse reagenser for å utnytte den forskjellige pKa-verdiene for flere forskjellige hydrokarboner for å velge en korresponderende base med passende deprotonere kraft. For eksempel, siden surheten av alifatiske hydrokarboner avtar med økende nivåer av substitusjon (dvs. 1 °> 2 °> 3 °), er tert-butyllitium den mest aggressive alkyllitiumreagens, mens metyllitium er den mest mild. Fenyllitium er vesentlig mildere enn metyllitium på grunn av evnen til fenylringen til delocalize ladningen av den deprotonerte fenyl anion. Dermed de mest brukte organolitiumreagenser er, for å øke basisitet: PhLi <MeLi <BuLi <s BuLi <t BuLi. Mens nøyaktige pKa-verdiene for de protonerte alkaner er vanskelig å måle på grunn av deres mangel på syre, omtrentlig pKa-verdier er gitt i tabell 1 7-10 enlang med andre vanlige protiske reagenser som vanligvis deprotonerte ved organolitiumreagenser i syntetisk kjemi. Tabell 1 gir, i et blikk, et visuelt verktøy for å forutsi hvilke baser kan anvendes til å deprotonere hvilke syrer.
Utover syre-base-kjemi, har alkyllitium reagenser blitt utnyttet i uorganiske og organometallisk kjemi som et middel for å tilveiebringe karbon-baserte ligandene 11,12, transmetallate reagenser i katalyse 13-15, eller lette organometalliske reaktiviteten av fotolytisk M-Me binding homolysis 16, 17. Mens alkyllitium reagenser er termodynamisk veldig sterke baser, kan deres reaktivitet være svak i noen reaksjoner, som krever optimalisering av reaksjonsbetingelser 18. Vanligvis kan deres kinetiske oppførsel forbedres ved erstatning av Lewis-sure litium-ion med en svakere Lewis-syre slik som kalium, som er sett i genereringen av "Schlosser base" fra BuLi og kalium-tert- </em> butoksid 19.
Mens nytten av organolitiumreagenser i syntese er unektelig, bruk av disse reagensene krever egnede forholdsregler. Reagensene er pyrofort, omsetning av voldsomt i luft eller med vann og med en kraftig eksoterm. De genererer flyktige organiske som ofte antennes på grunn av høye temperaturer på nedbryting. Dermed kan branner oppstår under lithiations, spesielt når forsiktig standard operasjonsprosedyrer ikke følges. Mest beryktet er tilfelle av en nylig uteksaminert lavere alumna av The University of California, Los Angeles (UCLA) jobber som forskningsassistent. Som et resultat av en ulykke tragiske i løpet av en litiumreaksjonen med de mest reaktive organolitiumreagens, tert-butyllitium, studenten mottatte fatale forbrenninger når en sprøyte full av løsningen kom fra hverandre og antent klærne 20. Blant de feil som ble gjort var at anvendelse av en uhensiktsmessig størrelse sprøyte ennd nål, mangel på egnet personlig verneutstyr (PVU), og en unnlatelse av å bruke den tilgjengelige sikkerhetsdusj 20. Den sensitive natur vanlige karbanion reagenser har inspirert utviklingen av sikrere alternativer i høy polaritet løsemidler 21, for eksempel eutektiske løsemiddelblandinger 22-24, og for Grignard reagenser, selv vann 25-27. Likevel, allsidigheten organolitiumreagenser gjør dem til fortsatt nytte for overskuelig fremtid.
Målet med denne protokollen og visualisert eksperimentet er å demonstrere en grundig og forsiktig tilnærming til litium, tilgjengelig for alle veltrente kjemi student som har behov for organolitiumreagenser. Det er vårt håp at denne open access-protokollen vil illustrere hva du skal gjøre (og hva som ikke skal gjøre) for å oppnå en vellykket og trygg litium, som andre laboratorier kan bruke denne publikasjonen som en trening ressurs, og at gjennom dette grundig, visuell demonstratipå, kan fremtidige ulykker unngås. Her blir en sikker protokoll for litiering ved å bruke den mest reaktive tert-butyl-lithium er beskrevet, som kan tilpasses for bruk med hvilken som helst av de mindre reaktive organolitiumreagenser.
For dette litiering eksperimentet, er tert-butyl litiumamid (Linh t Bu) syntetisert via litiering av tert-butyl amin (t Bunh 2) ved bruk av tert-butyllitium (t BuLi), som danner isobutan som et biprodukt. Den beskrevne protokoll er en modifikasjon av en tidligere rapportert protokoll 31 og går fremover i henhold til den følgende reaksjon:
t Bunh 2 + t BuLi → t BUH + 1/8 [Linh t Bu] 8. (2)
Den opprinnelige rapport for syntese av Linh t Bu skiller seg fra denne protokollen ved at det anvendes ved bruk av mindre reaktive n-butyllitium som organolitiumreagens. Generelt bør man alltid velge den mindre reaktive organolitiumreagens når det er mulig. Men for hensikten med denne artikkelen har forfatterne valgt å demonstrere sikker bruk av mer reaktiv tert-lithium løsning slik at seerne kan observere riktig håndtering av de mest utfordrende reagens. Denne protokollen kan lett påføres ved bruk av de mindre reaktive organolitiumreagenser.
kritiske Steps
På grunn av den sterkt pyrofore natur organolitiumreagenser, må alle operasjoner utføres under inert atmosfære betingelser, hvilket nødvendiggjør bruk av en Schlenk eller inert gass linje, eller en inert atmosfære hanskerommet. Mens drift i en hanskerommet er en langt enklere tilnærming, er det forbundet med sin egen risiko, forskjellig fra de for å utføre lithiations på en inert gass linje. Hver av disse metodene krever derfor stor forsiktighet og tilslutning til protokollen. Beskrevet her er to protokoller for litiering: en på en inert gass (Schlenk) linje, og en i en hanskerommet. Når det utføres en litiering på en inert gass linje, en elleliarity med driften av luftfritt glass og protokoller er uvurderlig. Men siden ulike laboratorier kan vedta noe ulik praksis, en steg-for-steg-protokollen for hver metode er grundig beskrevet. Den kjemiske leverandøren tilbyr sin egen anbefalte glass apparater og protokoll for riktig bruk av luftfølsomme reagenser 32. Protokollen delen skisserer en lignende fremgangsmåte til leverandørens, men som har blitt modifisert for å maksimere sikkerhet og brukervennlighet, spesielt for alkyllitium protokoller. Den nærmere fremgangsmåten er tilgjengelig i protokollen delen, men her er noen viktige punkter fremhevet for å maksimere sikkerhet og suksess.
MERK: Arbeid aldri i laboratoriet alene.
PPE
En svært viktig faktor er bruk av riktig personlig verneutstyr (PVU), som for litium inkluderer en skikkelig sittende labfrakk, vernebriller, lange bukser (helst laget av ikke-brennbar marteriell), lukket-toed sko, og et hår tie (hvis aktuelt). Selv om fremgangsmåter kan sikre at ingen brann forekommer i de fleste tilfeller, tert-butyl-lithium er meget pyrofort, og ulykker kan skje. Når de gjør det, er sikkerheten til forskeren bedre sikret hvis de er skjermet av riktig PPE. T han UCLA Alumna mest vesentlige feil var at hun utførte et litium uten laboratoriefrakk, og at hun hadde på seg klær av brennbart materiale 20.
Ventilasjon
Lithiations utenfor Hanskerommet bør alltid utføres i en hette. Hvis en klar hette ikke er tilgjengelig, ikke utfører et litium inntil en klar, ryddig hette plass fri for andre brannfarlige kjemikalier er sikret. Rammen bør senkes så mye og så ofte som mulig. En ekstra feil av UCLA alumna var at det var andre brennbare materialer i panseret (heksaner), som sølte og tok fyr, tenne henne klærne20.
inert Gas
En litiering krever bruk av inert gass. En Schlenk linje (dobbel manifold veksles mellom inert gass og vakuum) er ideell, men enhver inert gass kilde med god flyt kontroll vil fungere.
Sprøyte
Glassprøyter er å foretrekke til plastsprøyter på grunn av deres kjemiske inerthet og jevnere stempelbevegelse. En lang (1-2 fot) 32, fleksibel nål må alltid være festet sikkert til levering sprøyten. En annen av UCLA Alumna største feil var bruken av en for-kort (1,5 inches) 20 nål, som kan ha nødvendiggjort invertere reagensflasken å trekke reagenset inn i sprøyten, noe som kan føre til søl og brann. Således bør en lang nål alltid benyttes slik at flasken ikke trenger å bli invertert. Nålen skal festes forsvarlig slik at det ikke dukker av under reagent levering. Luer-lock stil sprøyter (figur 2) er best. Hvis du bruker en push-on & #34; slip-tips "sprøytenål system, sikre at nålen er svært godt festet før en går videre en sprøyte bør alltid velges som er minst to ganger volumet av den ønskede mengde av organolitiumreagens 32 Dette er på grunn av det faktum at.. tomrom opptar alltid noe volum av sprøyten mens tegner et reagens. en annen av UCLA alumna største feil var bruken av en sprøyte som var for liten. Når sprøyten nådd kapasitet, det sannsynlig poppet åpen, spruting t BuLi på sin ubeskyttet arm 20 .
slukke Agenter
Et lite begerglass inneholdende toluen (volum omtrent lik volumet av organolitiumreagens som skal leveres) skal være lokalisert i hetten innenfor rekkevidden av – men ikke rett ved siden av – reaksjonskaret. En klokke glass riktig størrelse til å dekke dette beger i tilfelle brann bør også plasseres over beger. Dette beger skal brukes til å fortynne resterl reagens forurensende sprøyten etter at reagenset tilsetning (Figur 1).
En andre beger inneholdende isopropanol (volum omtrent fem ganger volumet av organolitiumreagens som skal leveres) bør også være plassert i hetten innenfor rekkevidden av – men ikke rett ved siden av – reaksjonskaret. En andre urglass riktig størrelse for å dekke dette beger i tilfelle av brann bør også plasseres på toppen av begeret. Dette fartøyet brukes til å slukke residuet igjen i sprøyten etter tilsetning (Figur 1).
For det tredje, bør et beger med tørris (ca. ti ganger volumet av organolitiumreagens som skal leveres) kan være plassert i avstand fra reaksjonsbeholderen. I tilfelle av sprøytespissen kommer løs, eller noe annet går galt, kan denne tørris brukes til å slukke den gjenværende organolitiumreagens i sprøyten (figur 1).
finally, bør et brannslukningsapparat være plassert i nærheten i nødstilfeller, og plasseringen og riktig drift av sikkerhetsdusj skal noteres.
Den reagensflaske
Utenfor hanskerommet, bruk kun organolithiumreagens flasker med septum-forseglet flaskekorker (figur 3). Kjøpet av små flasker anbefales siden 1) organolitiumreagenser brytes ned over tid, og langtidslagring er ikke anbefalt, 2) septa kan brytes ned over tid, utsette reagens til luft, og 3) små mengder pyrophorics er mindre farlig enn store volumer. Den organolithiumreagens flaske bør settes på benken og festet til en ring stå før bruk (figur 1).
Reaksjonsbeholderen
Reaksjonsbeholderen bør være ovn eller flamme-tørket og avkjølt til romtemperatur under en inert atmosfære for å sikre at ingen spor av vann finnes på sidene av glasset. Beholderen inneholdende reagens til hvilken ellerganolithium løsningen vil bli lagt bør klemmes over en røreplate og avgasset for å fjerne luft. Dette kan gjøres enten ved å spyle beholderen med inert gass eller ved å utføre flere evakuerings-inert gass fyll sykluser på en Schlenk-linjen. Alternativt kan kolben lades med reagenser og løsningsmiddel i en inert atmosfære hanskerommet og forsegles før fjerning fra hanskerommet. Det avgassede kolben bør være utstyrt med et septum og beskyttet av en inert gassteppe (se Protokoll og figur 1). Hvis de syntetiske protokollen tillater det, bør kolben også bli neddykket i et kaldt bad, for eksempel tørris / aceton til å kontrollere den eksoterme reaksjon som vil resultere når organolitiumreagens tilsettes.
Merknader om litium i en inert-atmosfære Hanskeromslys
Bruken av luftfritt gloveboxes gjør håndteringen av luftfølsomme reagenser langt enklere, men det kommer med sin egen risiko. Siden organolitiumreagenser er skjermet fra luften i the hanskerom, er det lettere å bli selvtilfreds og uforsiktig. Mens håndtering av reagenser er enklere, et spill innenfor hanskerommet skaper et dilemma: sølt reagens må tørkes opp med tørkepapir, men da pyro reagent og brannfarlig stoff må fjernes fra boksen og plassert tilbake i luften, noe som medførte , vil de umiddelbart ta fyr. For å unngå disse farene, bør reagenser og reaksjons kolber alltid spennes fast inni hanskerommet, og åpne flasker og kolber bør aldri bli flyttet eller håndteres for hånd. Eventuelle materialer inneholdende gjenværende reagens bør fjernes fra hanskerommet i en lukket eksikator (eller lignende beholder) og beveget til en hette før de blir åpnet og utsettes for luft.
Kjenn Plassering og drift av beredskapsutstyr
Kjenn plassering og drift av laboratoriets brannslukningsapparat, slik at i tilfelle av en brann som ikke kan bli satt ut av kvalte med en klokke glass, kan man reagere raskt og decisivEly. Vet også plasseringen og drift av laboratoriets sikkerhetsdusj. I det usannsynlige tilfellet at et klesplagg tar fyr, straks bruke sikkerhetsdusj. Hvis noen andre klær tar fyr, umiddelbart henvise dem til sikkerhetsdusj. Dersom laboratoriet ikke har både en sikkerhetsdusj og et brannslukningsapparat, ikke forsøke et litiumreaksjonen. Hva kan ha vært den siste mulighet til å redde livet til UCLA alumna var savnet da hverken hun eller postdoc arbeider med henne brukte sikkerhetsdusj eller en apparat for å slukke flammene. Snarere hennes postdoktor kollega forsøkte å klappe ut flammene med en laboratoriefrakk, som også tok fyr. Til syvende og sist, satt hun på gulvet mens hennes postdoktor kollega forsøkte å slukke flammene ved å helle kanner med vann, fylt fra vasken, på flammene 20.
Organolitiumreagenser er utmerket for deprotonering av svakt sure hydrogenatomer eller forsom virker som en kilde til alkylgrupper, og de er mer aggressive og reaktiv enn de mer vanlige Grignard-reagenser. Begrensninger av denne teknikken kan omfatte kinetisk trege reaksjoner, og i så fall modifikasjon av protokollen kan hjelpe den kjemiske transformasjonen 19. I tillegg kan den høye reaktiviteten til organolithiums forstyrre ønskede kjemi. For eksempel, karbanioner er generelt gode nukleofiler. Forsøk på deprotonering av et elektrofilt substrat (for eksempel en karboksylsyre) er egnet til å føre til nukleofilt angrep i stedet for deprotonering. Dermed er kjemisk kunnskap og intuisjon som kreves når du velger reagenser av dette (eller noen) slag. Litium reaksjoner vil fortsette å spille en rolle i syntetisk organisk og uorganisk kjemi i overskuelig fremtid, og dermed er viktig å forstå sikker bruk. Litiering reaksjoner er oppnådd en sikker måte hver dag, og det er ingen grunn til å frykte å utføre denne reaksjon kjemi. Imidlertid gjenagenter fortjener et mål på respekt og omsorg. Det er viktig at flere nødvendige fail-safe følges for å unngå muligheten for skade. I denne protokollen, er en steg-for-trinn prosedyre for en trygg litiumreaksjonen demonstrert og utgitt som en åpen tilgang artikkelen slik at enhver forsker i verden kan bruke det som trening, gratis. Som sådan, forfatterne håper at denne rapporten kan gjøre litium protokollen tilgjengelig for et bredt spekter av grupper og hindre fremtidige tragedier.
The authors have nothing to disclose.
Support of this research by the National Science Foundation through grants 1254545 and 1437814 is gratefully acknowledged.
Schlenk Flask, 25 mL | Chemglass | AF-0520-02 | 25mL Flask, Reaction, 14/20 outer joint, 2mm glass stpk, Airfree, Schlenk |
Rubber Septum | Chemglass | CG-3024-01 | Septum stopper, suba-seal, For 14/20-14/35 outer joints and 12.5mm ID tubing |
Stir Bar | Fisher Scientific | 14-512-130 | Various sized stir bars |
tert-butyllithium | Sigma-Aldrich | 186198-4X25ML | 1.7M t-butyllithium in pentane, 4 x 25mL |
tert-butylamine | Sigma-Aldrich | 391433-100ML | tert-butylamine, purified by redistillation, >99.5% |
hexanes | Fisher Scientific | H292-4 | 4L, certified ACS, hexanes, >98.5% |
isopropanol | Fisher Scientific | A416-4 | 4L, 2-propanol, certified ACS plus, >99.5% |
Dry ice | Airgas | ||
Pure Solv Solvent Purification System | Inert Technology | MD-5 | Alumina collumns through which fresh, degassed solvents are passed to remove water. |
Aldrich Sure/Seal septum-inlet transfer adapter | Sigma-Aldrich | Z407186 | Adapter for removal of air-sensitive reagents under nitrogen blanket |
Keck Standard Taper Clips | Chemglass | CG-145-03 | clamp for securing glassware connections |
Addition Funnel | Kontes | K634000-0060 | Funnel for dropwise addition of reagent to flask |