يوصف الاستخدام الآمن والسليم للمركب ليثيوم عضوي.
مركب ليثيوم عضوي هي أدوات قوية في الأدوات الكيميائي الاصطناعية ل. ومع ذلك، فإن طبيعة تلقائية الاشتعال القصوى من الكواشف الأكثر تفاعلية تستدعي الأسلوب السليم والتدريب شامل، ومعدات الوقاية الشخصية المناسبة. للمساعدة في تدريب الباحثين باستخدام مركب ليثيوم عضوي، لذلك، بروتوكول شامل خطوة بخطوة من أجل الاستخدام الآمن والفعال لل-butyllithium ثلاثي على خط غاز خامل أو داخل يوصف صندوق قفازات. كرد فعل النموذج، وإعداد الليثيوم ثالثي -butyl أميد من رد فعل ثالثي -butyl أمين مع يرد أي ما يعادل واحد من الليثيوم ثالثي -butyl.
مركب ليثيوم عضوي (مؤشر القائمة الحمراء) هي القواعد القوية التي تستغل غير القطبية، روابط قوية من الهيدروكربونات لتوليد قواعد المكورات التي يمكن deprotonate تقريبا أي مركب من الحموضة حتى المعتدلة. أنها تخدم كبدائل أكثر عدوانية لالاميدات الليثيوم (على سبيل المثال، LDA) والكواشف غرينيارد. من قاعدية قوية بشكل لا يصدق يجعلها ذات فائدة كبيرة في توليفات العضوية وغير العضوية، وإمكانية تطبيقها على نطاق واسع وقد وصفت بدقة في العديد من المراجعات الأخيرة 1-3. يمكن مركب ليثيوم عضوي deprotonate بسهولة الأحماض الضعيفة للغاية مثل الكحول، والأمينات، والهيدروكربونات كلا benzylic ودهنية. هو الدافع وراء رد فعل من قبل تشكيل مستقر وقوي والسندات ألكيل CH.
لي + R – + HX → دورته التاسعة والخمسين + RH (1)
وقد تم استعراض المفاهيم العامة المحيطة مركب ليثيوم عضوي 4-7، لكنناتسليط الضوء هنا على فائدة هذه الكواشف لاستغلال PK اختلاف في قيم عدة الهيدروكربونات المختلفة من أجل تحديد قاعدة المترافقة مع السلطة deprotonating المناسبة. على سبيل المثال، منذ حموضة الهيدروكربونات الأليفاتية النقصان مع زيادة مستويات الإحلال (أي 1 °> 2 °> 3 °)، ثالثي -butyllithium هو alkyllithium كاشف الأكثر عدوانية، في حين ميثيل الليثيوم هو الأكثر معتدل. فينيل الليثيوم هو أخف بكثير من ميثيل الليثيوم نظرا لقدرة حلقة فينيل لdelocalize تهمة أنيون فينيل deprotonated. وهكذا، فإن مركب ليثيوم عضوي الأكثر شيوعا هي، من أجل زيادة قاعدية: فلي <ملي <بولي <الصورة -BuLi <ر بولي. بينما PK الدقيق يصعب قياس قيم الألكانات البروتونية نظرا لعدم والحموضة، PK تقريبي تتاح الفرصة فيه القيم في الجدول 07-10 يناير، وهومنذ فترة طويلة مع الكواشف بروتيتش المشتركة الأخرى deprotonated عادة من قبل مركب ليثيوم عضوي في الكيمياء الاصطناعية. ويقدم الجدول 1، في لمحة، أداة بصرية للتنبؤ الذي أسس يمكن استخدامها لdeprotonate التي الأحماض.
ما وراء الكيمياء الحمضي القاعدي، تم استغلالها الكواشف alkyllithium في الكيمياء غير العضوية والعضويه كوسيلة لتوفير بروابط القائمة على الكربون 11،12، الكواشف transmetallate في الحفز 13-15، أو تسهيل التفاعل العضويه من قبل الضوئي M-عني السندات حل مثلي 16، 17. في حين الكواشف alkyllithium هي الديناميكا الحرارية قواعد قوية جدا، ويمكن التفاعل على أن يكون بطيئا في بعض ردود الفعل، التي تتطلب التحسين من ظروف التفاعل 18. عموما، يمكن تحسين سلوكهم الحركي عن طريق استبدال أيون الليثيوم لويس الحمضية مع ضعف حمض لويس مثل البوتاسيوم، كما ينظر في توليد "قاعدة شلوسر في" من بولي وثلاثي البوتاسيوم </م> -butoxide 19.
في حين أن فائدة مركب ليثيوم عضوي في تركيب لا يمكن إنكارها، واستخدام هذه الكواشف يتطلب الاحتياطات المناسبة. الكواشف هي قابلة للإشتعال، وكرد فعل عنيف في الهواء أو مع الماء ومع exotherm قوية. أنها تولد العضوية المتطايرة التي تشتعل في كثير من الأحيان بسبب ارتفاع درجات الحرارة من التحلل. وهكذا، يمكن أن تحدث حرائق خلال lithiations، وخاصة عندما لا يتم اتباع إجراءات التشغيل القياسية متأنية. الأكثر سيئة السمعة هي حالة خريجة جامعية تخرجت مؤخرا من جامعة كاليفورنيا، لوس أنجلوس (UCLA) يعمل كمساعد باحث. ونتيجة لحادث مأساوي خلال رد فعل lithiation مع مركب ليثيوم عضوي الأكثر رد الفعل، ثالثي -butyl الليثيوم، وحصل الطالب حروق مميتة عندما جاءت حقنة كاملة من الحل، وبصرف النظر أشعلت ملابسها 20. من بين الأخطاء التي ارتكبت كانت استخدام حقنة وغير لائق الحجمالثانية إبرة، عدم وجود معدات الوقاية الشخصية المناسبة (PPE)، وعدم استخدام الحمام سلامة متاح 20. حساسية الكواشف أنيون كربوني المشتركة ألهم تطوير بدائل أكثر أمانا في المذيبات القطبية العالية 21، مثل سهل الانصهار خلطات المذيبات 22-24، وللمواد غرينيارد، حتى الماء 25-27. ومع ذلك، فإن براعة مركب ليثيوم عضوي يجعلها استمرار فائدة في المستقبل المنظور.
والهدف من هذا البروتوكول والتجربة تصور هو إثبات وجود نهج شامل ودقيق لlithiation، ويمكن الوصول إلى أي طالب الكيمياء المدربين تدريبا جيدا لديه الحاجة إلى مركب ليثيوم عضوي. ويحدونا الأمل في أن هذا البروتوكول الوصول المفتوح وتوضيح ما يجب القيام به (وما لا تفعل) لتحقيق lithiation ناجحة وآمنة، أن المختبرات الأخرى قد تستخدم هذا المنشور كمورد التدريب، وذلك من خلال هذا، demonstrati بصرية شاملةعلى، يمكن تجنب الحوادث في المستقبل. هنا، يتم وصف بروتوكول آمن للlithiation باستخدام الأكثر رد الفعل الليثيوم ثالثي -butyl، والتي يمكن تكييفها للاستخدام مع أي من مركب ليثيوم عضوي أقل على رد الفعل.
لهذه التجربة lithiation، يتم تصنيعه أميد ثالثي -butyl الليثيوم (لينه ر بو) عن طريق lithiation من ثالثي -butyl أمين (ر BuNH 2) باستخدام الليثيوم ثالثي -butyl (ر بولي)، وتشكيل ايزوبيوتين كمنتج جانبي. بروتوكول صفها هو تعديل لبروتوكول ذكرت سابقا-31 والعائدات وفقا للتفاعل التالي:
ر BuNH 2 + ر بولي → ر بوه + 1/8 [لينه ر بو] (8). (2)
يختلف التقرير الأصلي لتركيب ينه ر بو من هذا البروتوكول في أنه يعمل على استخدام أقل نشاطا الليثيوم ن -butyl باسم مركب ليثيوم عضوي. بشكل عام، ينبغي للمرء دائما اختيار مركب ليثيوم عضوي أقل نشاطا كلما أمكن ذلك. ومع ذلك، فوص الغرض من هذه الورقة، وانتخاب الكتاب للتدليل على الاستخدام الآمن من الحل ثالثي -butyl الليثيوم أكثر رد الفعل بحيث يمكن للمشاهدين مراقبة التعامل السليم مع الكاشف الأكثر تحديا. هذا البروتوكول يمكن تطبيقها بسهولة على استخدام مركب ليثيوم عضوي أقل على رد الفعل.
خطوات حاسمة
ونظرا لطبيعة تلقائية الاشتعال عالية من مركب ليثيوم عضوي، يجب أن تتم جميع العمليات في ظروف الجو الخاملة، مما يستلزم استخدام Schlenk أو خط غاز خامل، أو صندوق قفازات جو خامل. بينما عملية في صندوق قفازات هو نهج أبسط بكثير، ويرتبط ذلك مع المخاطر الخاصة بها، تختلف عن أداء lithiations على خط غاز خامل. أي من هذه الطرق بالتالي يتطلب عناية كبيرة والتمسك البروتوكول. وصفت هنا بروتوكولين لlithiation: واحدة على خط غاز خامل (Schlenk)، واحد داخل صندوق قفازات. عند إجراء lithiation على خط غاز خامل، وبالقliarity مع العملية من الأواني الزجاجية خالية من الهواء والبروتوكولات لا تقدر بثمن. ومع ذلك، منذ مختبرات مختلفة قد تبني ممارسات مختلفة قليلا، يوصف بروتوكول خطوة بخطوة لكل طريقة بدقة. يقدم بائع الكيميائي جهاز أوصى الخاص بها الأواني الزجاجية وبروتوكول للاستخدام السليم للالكواشف الحساسة الهواء 32. ويبين القسم بروتوكول إجراء مماثل للبائع، ولكن التي تم تعديلها لتحقيق أقصى قدر من السلامة وسهولة، وتحديدا لبروتوكولات alkyllithium. هو الإجراء تفصيلا المتاحة في قسم البروتوكول، ولكن هنا، ويسلط الضوء على بعض النقاط الهامة لتحقيق أقصى قدر من السلامة والنجاح.
ملاحظة: لا يوجد عمل في المختبر وحده.
معدات الوقاية الشخصية
وهناك اعتبار مهم للغاية هو استخدام المعدات المناسبة الحماية الشخصية (PPE)، والتي لlithiation تشمل معطف المختبر المناسب لتركيب، ونظارات السلامة، والسراويل الطويلة (كان يفضل من م غير قابلة للاشتعالaterial)، والأحذية المغلقة الأصابع، وربطة عنق الشعر (إن وجدت). بينما أفضل الممارسات التي يمكن أن تضمن عدم وقوع الحرائق في معظم الحالات، ثالثي -butyl الليثيوم هو إشتعال للغاية، ويمكن أن تقع حوادث. عندما تفعل ذلك، يتم تأمين سلامة للباحث أفضل إذا محمية من قبل معدات الوقاية الشخصية المناسبة، وكانت الأخطاء أهم تي انه UCLA خريجة أن غنت لlithiation مع أي معطف المختبر، وأنها كانت ترتدي ملابس مصنوعة من مواد قابلة للاشتعال 20.
تهوية
وينبغي دائما أن يؤديها Lithiations خارج صندوق قفازات في غطاء محرك السيارة. إذا كان غطاء محرك السيارة واضح غير متوفرة، لا تنفيذ lithiation حتى يتم تأمين، ومساحة غطاء محرك السيارة مرتب واضحة خالية من المواد الكيميائية القابلة للاشتعال أخرى. وشاح ينبغي تخفيض كثيرا وكلما كان ذلك ممكنا. كان خطأ إضافي من خريجة جامعة كاليفورنيا أن هناك المواد القابلة للاشتعال أخرى في غطاء محرك السيارة (hexanes)، الذي امتد واشتعلت النار، واشعال ملابسها20.
غاز خامل
يتطلب lithiation استخدام غاز خامل. خط Schlenk (للتحويل متعددة مزدوج بين غاز خامل والفراغ) هو المثل الأعلى، على الرغم من أي مصدر غاز خامل مع التحكم في التدفق جيدة ستعمل.
محقنة
المحاقن الزجاجية أفضل من الحقن البلاستيكية بسبب همود بهم الكيميائية وسلاسة حركة المكبس. يجب دائما أن ترفق طويلة (1-2 قدم) 32، إبرة مرنة بشكل آمن إلى حقنة التسليم. وكان آخر من أخطاء خريجة جامعة كاليفورنيا استخدام قصيرة جدا (1.5 بوصة) 20 إبرة، التي قد تقتضيها قلب زجاجة الكاشف لرسم الكاشف إلى الحقنة، والتي يمكن أن تؤدي إلى تسرب والنار. وبالتالي، ينبغي دائما أن تستخدم إبرة طويلة بحيث لا يحتاج زجاجة لتكون معكوسة. يجب أن يرفق الإبرة بشكل آمن بحيث لا انصرف أثناء الولادة كاشف. المحاقن أسلوب LUER قفل (الشكل 2) هي الأفضل. في حالة استخدام، دفع على & #34؛ زلة طرف "نظام إبرة حقنة، تأكد من أن الإبرة للغاية تعلق جيدا قبل المتابعة حقنة ينبغي اختيار دائما وهذا هو على الأقل مرتين حجم الكمية المطلوبة من organolithium كاشف 32 ويرجع ذلك إلى حقيقة أن. مساحة الرأس تحتل دائما بعض وحدات التخزين من حقنة أثناء الرسم كاشف، وكان آخر من أخطاء خريجة جامعة كاليفورنيا استخدام حقنة التي كانت صغيرة جدا، وعندما حقنة وصلت قدرة، فإنه من المرجح برزت مفتوحة، الرش ر بولي على ذراعها دون وقاية 20 .
وكلاء التبريد
وكوب صغير يحتوي على التولوين (حجم مساو تقريبا لحجم مركب ليثيوم عضوي ليتم تسليمها) يجب أن يكون موجودا في غطاء محرك السيارة في متناول – ولكن ليس بجوار – وعاء التفاعل. وينبغي أيضا أن يوضع كوب ساعة بحجم مناسب لتغطية هذه الكأس في حالة نشوب حريق على الكأس. وسوف تستخدم هذه الكأس لتخفيف ثمالاتل كاشف تلوث حقنة بعد إضافة كاشف (الشكل 1).
والدورق الثاني تحتوي على الأيزوبروبانول (حجم ما يقرب من خمسة أضعاف حجم مركب ليثيوم عضوي ليتم تسليمها) ينبغي أيضا أن يكون موجودا في غطاء محرك السيارة في متناول – ولكن ليس بجوار – وعاء التفاعل. والزجاج ووتش الثاني بحجم مناسب لتغطية هذه الكأس في حالة نشوب حريق وينبغي أيضا أن توضع على رأس الكأس. يتم استخدام هذه السفينة لإخماد بقايا اليسار في المحقنة بعد إضافة (الشكل 1).
ثالثا، كوب من الثلج الجاف (ما يقرب من عشرة أضعاف حجم مركب ليثيوم عضوي ليتم تسليمها) يجب أن يكون موجودا في متناول وعاء التفاعل. في حال إبرة حقنة القادمة فضفاضة، أو أي شيء آخر يحدث خطأ، ويمكن استخدام هذا الجليد الجاف لإخماد مركب ليثيوم عضوي المتبقية في المحاقن (الشكل 1).
Finallذ، يجب أن يكون موجودا طفاية حريق في مكان قريب في حالة الطوارئ، وتجدر الإشارة إلى الموقع والتشغيل السليم للدش السلامة.
زجاجة الكاشف
خارج صندوق قفازات، استخدام الزجاجات كاشف فقط organolithium مع أغطية زجاجات مختومة الحاجز (الشكل 3). ينصح بشراء زجاجات صغيرة منذ 1) organolithium الكواشف تتحلل مع مرور الوقت، وليس من المستحسن تخزين على المدى الطويل، 2) يمكن أن الحاجز تتحلل مع مرور الوقت، وفضح الكاشف في الهواء، و3) كميات صغيرة من pyrophorics أقل خطورة من كميات كبيرة. يجب تعيين زجاجة مركب ليثيوم عضوي على مقاعد البدلاء، وفرضت على عصابة تقف أمام استخدام (الشكل 1).
وعاء التفاعل
وينبغي أن يكون وعاء التفاعل oven- أو وتبريده الى درجة حرارة الغرفة تحت جو خامل لضمان عدم وجود آثار من المياه موجودة على جانبي الزجاج المجفف اللهب. السفينة التي تحتوي على كاشف التي وأويجب أن فرضت ستضاف حل ganolithium فوق لوحة ضجة ونزع الغاز لإزالة الهواء. ويمكن أن يتم ذلك إما عن طريق تطهير السفينة مع غاز خامل أو عن طريق تنفيذ عدة دورات تعبئة الغاز إخلاء خامل على خط Schlenk. بدلا من ذلك، يمكن شحن القارورة مع الكواشف والمذيبات في صندوق قفازات جو خامل ومختومة من قبل العزل من صندوق قفازات. القارورة نزع الغاز يجب أن تكون مزودة الحاجز ويحميها بطانية غاز خامل (انظر بروتوكول والشكل 1). إذا سمح بروتوكول الاصطناعية، وينبغي أيضا أن تكون مغمورة القارورة في حمام بارد مثل الثلج الجاف / الأسيتون للسيطرة على exotherm من شأنها أن تؤدي عند إضافة مركب ليثيوم عضوي.
ملاحظات على Lithiation في صندوق قفازات الخاملة والغلاف الجوي
استخدام صناديق القفازات خالية من الهواء يجعل التعامل مع الكواشف الحساسة الهواء أبسط بكثير، لكنه يأتي مع المخاطر الخاصة بها. منذ مزودة بالحماية مركب ليثيوم عضوي من الهواء في الالبريد صندوق قفازات، فمن السهل أن تصبح بالرضا والإهمال. أثناء التعامل مع المواد الكيميائية هو أبسط، تسرب داخل صندوق قفازات يخلق معضلة: يجب أن تمحى كاشف تسرب مع مناشف ورقية، ولكن بعد ذلك كاشف إشتعال والقماش قابل للاشتعال يجب إزالتها من منطقة الجزاء وضعها مرة أخرى في الهواء، وعند هذه النقطة ، وسوف تشتعل فيها النيران على الفور. لتجنب هذه المخاطر، الكواشف وقوارير رد فعل يجب دائما أن فرضت بشكل آمن داخل صندوق قفازات، وزجاجات مفتوحة وقوارير لا ينبغي أبدا أن يتم نقل أو التعامل معها باليد. يجب إزالة أي مواد تحتوي على كاشف المتبقي من صندوق قفازات في مجفف مختوم (أو حاوية مماثلة) وانتقل إلى غطاء محرك السيارة قبل أن يتم فتحها وتعرضها للهواء.
تعرف على الموقع وتشغيل معدات الطوارئ
معرفة الموقع وتشغيل طفاية حريق المختبر، بحيث في حالة حدوث حريق لا يمكن وضعت من قبل اختناق مع الزجاج ووتش، واحد يمكن أن تتفاعل بسرعة وdecisivاعل. نعرف أيضا موقع وتشغيل الدش سلامة المختبر. في حال من غير المحتمل أن قطعة من الملابس المصيد النار، واستخدام على الفور دش السلامة. إذا النار ملابس الصيد لشخص آخر، وعلى الفور توجيهها إلى الحمام السلامة. إذا لم يكن لدى المختبر على حد سواء دش السلامة وإطفاء الحريق، لا تحاول فعل lithiation. ما قد يكون الفرصة الأخيرة لإنقاذ حياة خريجة جامعة كاليفورنيا ضاعت عندما لا هي ولا مرحلة ما بعد الدكتوراه العمل معها استخدمت دش السلامة أو إطفاء لإخماد النيران. بدلا من ذلك، حاول لها زميل ما بعد الدكتوراه بات النيران مع معطف المختبر، الذي اشتعلت النار أيضا. في نهاية المطاف، جلست على الأرض بينما حاول لها زميل ما بعد الدكتوراه لاخماد النيران عن طريق سكب فنجان من الماء، وشغل من الحوض، على النار 20.
مركب ليثيوم عضوي ممتازة لنزع بروتون من الهيدروجين ضعيف الحمضية أو لبوصفها مصدرا للالألكيل، وهم أكثر عدوانية ورد الفعل من الكواشف غرينيارد أكثر القياسية. القيود المفروضة على هذه التقنية يمكن أن تشمل ردود الفعل البطيئة حركيا، في هذه الحالة تعديل بروتوكول يمكن أن تساعد على التحول الكيميائي (19). بالإضافة إلى ذلك، تفاعل عالية من organolithiums يمكن أن تتداخل مع الكيمياء المطلوب. على سبيل المثال، أنيون كربوني عادة ما تكون محب للنواة ممتازة. حاول نزع بروتون من الركيزة بالإلكترونات (مثل حمض الكربوكسيلية) من المرجح أن تؤدي إلى هجوم أليف النواة بدلا من نزع بروتون. وبالتالي، لا بد من معرفة الكيميائية والحدس عند اختيار الكواشف من هذا (أو أي) نوع. وسوف تستمر ردود الفعل Lithiation للعب دور في الكيمياء العضوية وغير العضوية الاصطناعية في المستقبل المنظور، وبالتالي، فهم الاستخدام الآمن ضروري. يتم إنجاز التفاعلات Lithiation بسلام كل يوم، وليس هناك سبب للخوف من أداء هذه الكيمياء رد فعل. ومع ذلك، فإن إعادةوكلاء يستحقون قدرا من الاحترام والرعاية. ومن الضروري أن المضاعف المطلوبة الفشل خزائن الواجب اتباعها لتجنب احتمال الإصابة. في هذا البروتوكول، ويتجلى هذا الإجراء خطوة بخطوة لرد فعل lithiation آمنة ونشرها في مقال مفتوحة المصدر بحيث أن أي باحث في العالم يمكن استخدامه بمثابة التدريب، مجانا. على هذا النحو، ويأمل الباحثون أن هذا التقرير قد جعل بروتوكول lithiation الوصول إلى مجموعة واسعة من الجماعات ومنع المآسي في المستقبل.
The authors have nothing to disclose.
Support of this research by the National Science Foundation through grants 1254545 and 1437814 is gratefully acknowledged.
Schlenk Flask, 25 mL | Chemglass | AF-0520-02 | 25mL Flask, Reaction, 14/20 outer joint, 2mm glass stpk, Airfree, Schlenk |
Rubber Septum | Chemglass | CG-3024-01 | Septum stopper, suba-seal, For 14/20-14/35 outer joints and 12.5mm ID tubing |
Stir Bar | Fisher Scientific | 14-512-130 | Various sized stir bars |
tert-butyllithium | Sigma-Aldrich | 186198-4X25ML | 1.7M t-butyllithium in pentane, 4 x 25mL |
tert-butylamine | Sigma-Aldrich | 391433-100ML | tert-butylamine, purified by redistillation, >99.5% |
hexanes | Fisher Scientific | H292-4 | 4L, certified ACS, hexanes, >98.5% |
isopropanol | Fisher Scientific | A416-4 | 4L, 2-propanol, certified ACS plus, >99.5% |
Dry ice | Airgas | ||
Pure Solv Solvent Purification System | Inert Technology | MD-5 | Alumina collumns through which fresh, degassed solvents are passed to remove water. |
Aldrich Sure/Seal septum-inlet transfer adapter | Sigma-Aldrich | Z407186 | Adapter for removal of air-sensitive reagents under nitrogen blanket |
Keck Standard Taper Clips | Chemglass | CG-145-03 | clamp for securing glassware connections |
Addition Funnel | Kontes | K634000-0060 | Funnel for dropwise addition of reagent to flask |